周凡 周哲慧 沈夏平 鄒海峰 張景熙 白沖

慢性阻塞性氣道疾病(Chronic obstructive airway diseases，COADs)是以固定性氣流受限為特征的一組氣道疾病的總稱，除了代表性疾病慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)外，還見于存在氣流受限哮喘(Asthma with airflow limitation, Asthma FL+)及哮喘-慢阻肺重疊癥(Asthma-COPD overlap，ACO)患者，這些疾病不僅是呼吸科常見病、多發(fā)病，更日益成為患者呼吸健康的嚴(yán)重威脅，甚至危及生命，給個人社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。已有研究認(rèn)為，這三種疾病臨床癥狀、肺功能改變具有一定相似性，但疾病進(jìn)展和治療手段及其預(yù)后等方面存在一定差異，目前鑒別手段較為有限。高效、快速、正確地識別三種疾病有助于臨床醫(yī)師正確采取針對性治療，盡快緩解癥狀、改善患者預(yù)后。高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(High resolution computed tomography，HRCT)實(shí)現(xiàn)了從影像學(xué)上對肺結(jié)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)的解剖分析，具有無創(chuàng)安全、操作易行、不受患者主觀因素影響等優(yōu)點(diǎn)，是臨床上廣泛使用的肺病疾病檢查手段。目前有關(guān)上述三種疾病中HRCT的影像特征差異，報(bào)道較少，本研究通過自動定量分析技術(shù)對上述三類患者的HRCT影像學(xué)特征進(jìn)行測定，并比較彼此之間的異同，以期為臨床上對這三種不同亞型的慢性阻塞性氣道疾病進(jìn)行鑒別診斷尋找有效、方便、無創(chuàng)的影像學(xué)指標(biāo)提供幫助，報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2018年1月～2019年6月于長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科及上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院內(nèi)科門診就診并診斷COPD、Asthma FL+及ACO等93例慢性阻塞性氣道疾病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1、單純慢阻肺(COPD)：(1)明確慢阻肺病史(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)；(2)存在氣流受限[吸人支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EVl)/FVC<0.7]、FEV1的改善<200 ml和<12%；(3)無哮喘或花粉熱史。2、存在氣流受限的哮喘(Asthma FL+)：(1)患者既往有明確的哮喘病史和臨床癥狀(Global Initiative for Asthma，GINA)(2)支氣管擴(kuò)張劑吸入后FEV1/FVC<0.7。(3)無吸煙史或有害煙霧暴露史。3、ACO：需符合3項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及至少1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：①40歲以上，有持續(xù)氣流受限(支擴(kuò)劑后FEV1/FVC<0.7或正常值下限)。②吸煙史至少10包年 或 與之相當(dāng)?shù)挠泻熿F暴露史。③40歲之前確診哮喘 或 支擴(kuò)劑后 FEV1改善>400ml；次要標(biāo)準(zhǔn)：①明確的過敏史或過敏性鼻炎病史。②至少兩次支擴(kuò)劑后FEV1改善≥200ml及12%。③外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥300/ul[1-2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有其他呼吸道疾病史，如肺癌、氣胸、胸水、支氣管擴(kuò)張，囊性纖維化、免疫缺陷、肺結(jié)核后遺癥或肺破壞；(2)胸部畸形或肺切除；(3)CT檢查前后4周內(nèi)有感染或慢性阻塞性肺病加重的跡象；(4)支氣管擴(kuò)張劑使用后FEV1/FVC≥0.7[3]。按照肺功能和既往病史對符合納入標(biāo)準(zhǔn)將患者分為三組：COPD組(n=36)、Asthma FL+組(n=23)及ACO組(n=34)。采集三組患者年齡、性別、吸煙史、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)資料。

二、研究方法

1 計(jì)算機(jī)斷層掃描和圖像分析

CT掃描均在Philips Brilliance 128排256層iCT上進(jìn)行，患者取仰臥位，在最大吸氣末掃描整個肺野。掃描條件為120KV和自動毫安秒，掃描床速度146.4mm/s，旋轉(zhuǎn)時間0.5s，掃描準(zhǔn)直128×0.625mm，螺距0.915，F(xiàn)OV為35×35cm。低KV圖像的掃描層厚為3-5mm，重建層厚1mm，用standard算法重建;放大靶掃描圖像掃描層厚為1mm，同時用sharp-Y算法重建。CT圖像分析：(1)氣道參數(shù)測量：邀請2位影像科醫(yī)師獨(dú)立利用自動圖像分析軟件(富士膠片公司 Synapse 3D軟件，日本東京)進(jìn)行[4-5]。選擇右肺上葉尖段支氣管為測量目標(biāo)，軟件自動識別并將目標(biāo)支氣管重建成多平面圖像，根據(jù)氣道分叉區(qū)分第三級、第四級和第五級支氣管。以各級氣道的長軸中點(diǎn)為中心，以2mm為間隔截取5張垂直于氣道長軸的橫截面圖，用圖形切割法提取氣道內(nèi)外輪廓，并自動計(jì)算氣道管壁面積百分比(WA%)、氣道壁厚百分比(WT%)，取其平均值為目標(biāo)氣道參數(shù)的最終結(jié)果。如果在自動提取氣道輪廓時出現(xiàn)錯誤，則采用手動方法進(jìn)行糾正。(2)肺氣腫嚴(yán)重程度測量：利用Synapse 3D軟件重建肺實(shí)質(zhì)，自動進(jìn)行低密度區(qū)的體積測算，根據(jù)每個雙側(cè)肺野的低衰減區(qū)(low attenuation area，LAA)面積計(jì)算哥達(dá)德指數(shù)(Goddard)[6]：0分，LAA ≤ 5%；1分，5% < LAA ≤ 25%；2分，25% < LAA ≤ 50%；3分，50% < LAA ≤ 75%；4分，75% < LAA，總肺氣腫評分在0到24之間(圖1、圖2)。

圖1 Synapse 3D 自動重建及分析氣道參數(shù)圖示

圖2 COPD、Asthma FL+及ACO三組患者Synapse 3D 自動分析圖示

2 肺功能測定

采用美國森迪斯(SensorMedics)Vmax22肺功能儀對所有患者進(jìn)行肺功能檢查。(1)肺通氣功能指標(biāo)：用力肺活量(FVC)、第1秒最大呼氣量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、1秒率(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)；(2)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：吸入萬托林 400 μg 后 15 min 進(jìn)行肺通氣功能檢查。記錄 FVC 改變量(△FVC)、FVC 變化率(△FVC%)、FEV1改變 量(△FEV1)及 FEV1變化率(△FEV1%)。以吸入支氣管舒張劑后 FEV1增加 200 mL，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值的百分比增加 12%為舒張?jiān)囼?yàn)的陽性標(biāo)準(zhǔn)。

3 觀察指標(biāo)

對比經(jīng)圖像后處理軟件獲得的三組患者的CT定量參數(shù)(氣道參數(shù)、肺氣腫指數(shù))分析其差異性，通過差異顯著指標(biāo)鑒別COPD、Asthma FL+、ACO 患者的價(jià)值進(jìn)行受試者工作特征曲線(Receiver operator characteristic curve，ROC 曲線)分析；同時分析肺功能指標(biāo)和CT定量參數(shù)的相關(guān)性；

三、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、三組患者基線資料對比

各組患者的年齡、病程和基礎(chǔ)肺功能指標(biāo)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；三組患者中都是男性占多數(shù)，COPD組、ACO組與Asthma FL+組患者的性別比通過χ2檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，COPD組與ACO組患者的性別比相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；COPD組年齡較ACO組及Asthma FL+大。COPD組吸煙量較ACO組吸煙量偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)，ACO組FEV1/FVC值低于COPD組及Asthma FL+組，各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表 1)。

表1 三組患者基線資料對比

二、三組間氣道參數(shù)分析及比較

1 各組WA%比較

Asthma FL+組第3級(3 rd)與COPD組、ACO組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029、0.047)；COPD組與ACO組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.832)；Asthma FL+ 組第4級(4th)與COPD組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)；COPD組與ACO組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.173)，Asthma FL+組與ACO組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.256)；Asthma FL+組第5級(5th)與COPD組、ACO組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002；、0.004)，COPD組與ACO組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.846)。各組WT%比較：Asthma FL+組第3級(3rd)與COPD組、ACO組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041、0.032)，COPD組與ACO組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.878)；Asthma FL+組第5級(5th)與COPD組及ACO組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009、0.040)，COPD組與ACO組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.524)(見表2)。

2 通過氣道參數(shù)鑒別Asthma FL+與ACO

通過3rd-5th WT%鑒別ACO與氣流受限哮喘，ROC曲線下面積分別為0.685、0.557 和 0.668，3rd WT%指標(biāo)具有較好的診斷價(jià)值(AUC=0.685，95%CI：0.545～0.826，P=0.018)，從圖中得出最佳界值為33.7%(靈敏度 87% 特異度 52.9%，約登指數(shù)為0.340)(見圖 3)。

圖3 3rd WT%鑒別氣流受限哮喘與ACO的ROC曲線

通過3rd-5thWA%鑒別ACO與氣流受限哮喘，ROC曲線下面積分別為0.672、0.562 和0.682，5th WA%指標(biāo)具有較好的診斷價(jià)值(AUC=0.682，95%CI：0.536～0.827，P=0.021)，最佳界值為63.5%(靈敏度 43.5% 特異度 88.2%，約登指數(shù)為 0.317)(見圖 4)；通過3rdWT%聯(lián)合5thWA%鑒別ACO與氣流受限哮喘，ROC曲線下面積為0.744，95%CI：0.608～0.880，P=0.002(敏感度 82.4% 特異度 60.9%，約登指數(shù)為 0.432)(見圖5)。

圖4 5th WA% 鑒別氣流受限哮喘與ACO的ROC曲線

圖5 3rdWT%聯(lián)合5thWA%鑒別氣流受限哮喘與ACO的ROC曲線

三、三組間肺氣腫指數(shù)比較

1 COPD組、ACO組及Asthma FL+組哥達(dá)德指數(shù)(Goddard)評分分別為12.36±2.03、9.26±3.31、8.17±2.61，COPD組哥達(dá)德指數(shù)高于ACO組、Asthma FL+組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；ACO組 與Asthma FL+組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.137)。

2 通過肺氣腫指數(shù)鑒別COPD與ACO 哥達(dá)德指數(shù)評分ROC曲線下面積為(0.777，95%CI：0.663～0.890(P<0.001)，得出最佳界值為9.5(靈敏度 92.7% 特異度 55.9%，約登指數(shù)為 0.531)(見圖 6)。

圖6 哥達(dá)德評分鑒別COPD與ACO的ROC曲線

四、肺功能指標(biāo)與定量CT參數(shù)相關(guān)性分析

將三組患者的氣道參數(shù)、肺氣腫指數(shù)與肺功能行Spearman相關(guān)性分析，COPD、ACO、Asthma FL+患者的4th(WA%、WT%)與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；COPD 5th(WA%、WT%)指標(biāo)與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.514，P=0.001；r=-0.499，P=0.002)；ACO 5th(WA%、WT%)指標(biāo)與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.402，P=0.019；r=-0.358，P=0.038)；Asthma FL+ 5th(WA%、WT%)與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.454，P=0.030；r=-0.489，P=0.018)；三組患者的Goddard評分與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，且ACO患者的Goddard評分與FEV1/FVC相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.393，P=0.022)(見表3)。

表3 COPD、Asthma FL+及ACO三組患者肺功能指標(biāo)與定量CT參數(shù)相關(guān)性分析

討 論

本研究在篩選哮喘病人時未納入吸煙者。既往研究表明[7]長期吸煙的哮喘患者的肺功能及氣道特征與ACO患者相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且將吸煙的氣流受限哮喘患者歸入ACO組，將這部分患者排除可以更好的了解ACO與氣流受限哮喘病程進(jìn)展中的氣道差異。

氣道重塑被認(rèn)為參與氣流受限的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制包括黏液分泌增加、上皮增生和平滑肌肥大等導(dǎo)致管腔狹窄[8]。早期的研究發(fā)現(xiàn)COPD的氣道重塑以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤為主，氣道活檢表現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤表層上皮，導(dǎo)致氣管壁損傷和修復(fù)反復(fù)發(fā)生，病變主要在遠(yuǎn)端小氣道。哮喘的氣道重塑以嗜酸粒細(xì)胞肥大細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤為主，氣道活檢標(biāo)本表現(xiàn)為杯狀上皮細(xì)胞纖毛倒伏、脫落、壞死，黏膜腺增生，基底膜增厚，平滑肌增生，支氣管壁增厚等，病變主要在近端氣道[9]。近期有研究發(fā)現(xiàn)ACO患者的氣道重塑同時存在中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[10-11]。不同的重塑模式反映了這三種慢性阻塞性氣道疾病炎癥過程的根本性差異，并可能影響氣流受限的可逆性。直徑小于等于2 mm的遠(yuǎn)端氣道是氣流受限的常見部位[12]，然而，遠(yuǎn)端氣道的圖像很難獲得。研究表明[13]近端氣道的測量可用于粗略評估和間接反映遠(yuǎn)端小氣道的病變。且通過定量CT氣道參數(shù)(如WT%、WA%)可以評價(jià)氣道重塑的嚴(yán)重程度及氣流受限程度[14-15]。

Kitaguchi[6]等人通過視覺評估方法證明了氣流受限哮喘患者氣道壁增厚較COPD、ACO更加明顯，我們的研究結(jié)果與其一致；Fabbri[16]等人通過支氣管鏡活檢發(fā)現(xiàn)，氣流受限哮喘患者的氣道的基底膜為6.6-9.7μm，而COPD則為4.2-6.2μm，提示氣流受限哮喘患者的氣道壁增厚與基底膜平滑肌肥大增厚有關(guān)。在本次研究中，我們通過自動定量分析軟件測量ACO組的4th、5th氣道WA%、WT%較COPD組更大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而asthma FL+組與COPD、ACO組相比3rd、5th級氣道WA%、WT%數(shù)值更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明asthma FL+組患者的近端氣道壁增厚更明顯，從影像學(xué)的角度證明了其氣道重塑主要位于近端氣道，這也可能是導(dǎo)致其氣流受限不可逆的原因之一。ACO與COPD患者則影像學(xué)上的近端氣道特征類似，兩者的氣道重塑程度可能有共同特點(diǎn)。

本研究同時對這三組患者進(jìn)行了肺氣腫指數(shù)的測量。肺氣腫是指遠(yuǎn)端氣道彈性減退，過度膨脹、充氣和肺容積增大或同時伴有氣道壁破壞的病理狀態(tài)。本次研究我們使用了Synapse 3D軟件通過自動分析低密度區(qū)占正常肺實(shí)質(zhì)的比例，計(jì)算出哥達(dá)德評分來比較三組患者的肺氣腫嚴(yán)重程度。我們觀察到三組患者均存在一定程度的肺氣腫情況，ACO患者的肺氣腫指數(shù)低于COPD患者，兩者的差異明顯；而與氣流受限哮喘相比肺氣腫指數(shù)偏高，但兩者的差異不明顯，這與既往的研究類似[6]，GAO Y[17]等人在比較單純COPD與ACO發(fā)現(xiàn)，兩組患者均有明顯的肺氣腫但ACO的肺氣腫指數(shù)較低。ACO患者在吸煙指數(shù)較低的情況下之所以肺氣腫程度比單純COPD組輕，其可能機(jī)制為哮喘患者氣道自幼年起即可出現(xiàn)炎性改變、氣道重塑及氣道狹窄，吸入煙霧無法抵達(dá)更深遠(yuǎn)的微小氣道或肺泡，所以對肺泡破壞性較少有關(guān)，而此類患者通常表現(xiàn)為支氣管炎型的臨床表型。臨床上所見到支氣管炎型患者通常對吸入性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好[18]，這一現(xiàn)象也可能與此型患者其實(shí)是ACO表型有關(guān)。

此外，我們還分析了氣道參數(shù)與肺氣腫指數(shù)對三組患者的鑒別診斷價(jià)值，通過ROC曲線我們發(fā)現(xiàn)3rd WT%+5th WA%聯(lián)合鑒別氣流受限哮喘與ACO的價(jià)值更高，哥達(dá)德肺氣腫指數(shù)對于鑒別COPD與ACO有一定的價(jià)值。然而臨床醫(yī)生很難直接從患者的肺部CT圖像獲取這些數(shù)據(jù)，既往的很多研究都是憑借影像科醫(yī)師進(jìn)行人工測量及視覺評估來獲取患者的氣道參數(shù)和肺氣腫嚴(yán)重程度從而進(jìn)一步分析阻塞性氣道疾病的差異，我們使用自動定量分析軟件(Synapse 3D)使這一過程更簡便, 避免了人為測量及圖像質(zhì)量造成的干擾因素，使得到的數(shù)據(jù)更可靠，更可信[19]從而更加方便的對ACO患者進(jìn)行鑒別。

將三組患者的定量CT參數(shù)與肺功能指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)。COPD、ACO、Asthma FL+的氣道參數(shù)4th、5th(WT%、WA%)與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，且5thWT%、5thWA%與FEV1/FVC相關(guān)性明顯，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往的研究類似[20-22]。COPD、Asthma FL+患者的哥達(dá)德肺氣腫指數(shù)也與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，但相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，既往有研究發(fā)現(xiàn)氣道阻塞性疾病如COPD、哮喘患者的肺氣腫嚴(yán)重度與FEV1/FVC相關(guān)性不明顯，F(xiàn)EV1/FVC的原理是通過測定整個呼吸道特別是近端氣道(包括口腔、氣管、支氣管)的氣流量來間接反映肺功能狀況。而影響肺氣腫指數(shù)的解剖部位是終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端(包括呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊及肺泡)的氣道彈性減退、肺容積增大、過度充氣和膨脹、同時伴隨肺泡壁的破壞。兩項(xiàng)指標(biāo)所反映的解剖部位不同，故可能相關(guān)性不明顯。在本次研究中發(fā)現(xiàn) ACO患者的哥達(dá)德肺氣腫指數(shù)與FEV1/FVC相關(guān)性明顯且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明ACO患者的氣道重塑對肺功能的影響較另外兩種疾病更復(fù)雜，其遠(yuǎn)端氣道重塑后的改變影響到了近端氣道的功能，使兩者出現(xiàn)了一定的相關(guān)性。我們沒有將CT氣道測量值與吸入支氣管舒張劑后的FEV1變化值關(guān)聯(lián)并進(jìn)一步討論，因?yàn)榧韧延醒芯孔C明近端氣道壁厚度(WT)、氣道壁面積百分比(WA%)都與FEV1變化值相關(guān)[23]，而且我們在選取研究對象時已經(jīng)明確了三組患者的FEV1改善率有明顯差異。

本研究有以下幾個局限性。首先，這項(xiàng)研究是回顧性的，參與這項(xiàng)研究的患者數(shù)量相對較少。確認(rèn)我們的結(jié)果有必要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究。第二，本項(xiàng)研究沒有進(jìn)行組內(nèi)的病情嚴(yán)重度的評估，只討論了三種疾病的整體差異。是否需要考慮每組內(nèi)的病例互相之間也有差異，ACO也有其異質(zhì)性，是否也有不同的表型特點(diǎn)，這可能影響到整體的比較。第三、氣道參數(shù)的測量我們借助CT圖像的自動分割和處理軟件進(jìn)行，缺乏支氣管活檢數(shù)據(jù)進(jìn)一步的分析氣道病理差異，也未對遠(yuǎn)端氣道的破壞、缺失，進(jìn)一步分析，這將是我們未來進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。第四，與大多數(shù)評估氣道結(jié)構(gòu)的研究一樣，每一次CT掃描都是在完全吸氣的情況下進(jìn)行的。呼氣CT成像可能揭示呼吸困難和氣道結(jié)構(gòu)之間的進(jìn)一步相關(guān)性。

綜上所述，慢性阻塞性肺疾病、存在氣流受限哮喘及哮喘-慢阻肺重疊三組患者高分辨胸部CT表現(xiàn)存在一定差異，ACO患者的近端氣道參數(shù)、肺氣腫指數(shù)與肺功能的相關(guān)性更顯著且獨(dú)特，3rdWT%聯(lián)合5thWA%及肺氣腫指數(shù)的自動定量測定有助于慢性阻塞性氣道疾病亞型的鑒別，對于那些無法完成肺功能檢測的患者評價(jià)其氣流受限嚴(yán)重程度具有潛在的臨床預(yù)測價(jià)值。