周建紅 陳海輝 張日光 黃慧嫻

廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院（柳州市工人醫(yī)院）腫瘤科（廣西柳州545005）

惡性腫瘤患者在接受常規(guī)化療方案初次治療后，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）的發(fā)生率高達(dá)25%～40%，不僅會延長后續(xù)化療周期、限制化療藥物劑量，同時也可能增加患者死亡的風(fēng)險［1-3］。骨髓生長因子（myeloid growth factors，MGFs）是一類可促進(jìn)骨髓細(xì)胞增殖、分化、成熟和產(chǎn)生細(xì)胞活性的生物制劑，包括聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimunating factor，PEG-rhGCSF）和重組人粒細(xì)胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimunating factor，rhG-CSF）等［4-6］。目前有關(guān)預(yù)防性使用MGFs 的研究主要集中于乳腺癌［7］、非小細(xì)胞肺癌［8］、淋巴瘤［9］等FN中、高風(fēng)險的化療方案中。消化道腫瘤的化療方案以奧沙利鉑和伊立替康為主，屬于FN 中等風(fēng)險，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南認(rèn)為［10］，F(xiàn)N 中等風(fēng)險的化療方案中，年齡≥65 歲的患者建議預(yù)防性使用MGFs。因此，本研究以老年消化道腫瘤患者為研究對象，在化療后預(yù)防使用PEG-rhG-CSF，了解其對中性粒細(xì)胞（ANC）減少癥、FN 發(fā)生率的影響以及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年6月至2020年1月共入組47 例患者，其中男29 例，女18 例；胃癌患者27 例，結(jié)腸癌患者13 例，食管癌患者7 例；平均年齡（72.51 ± 3.49）歲；BMI（20.6 ± 1.5）kg/m2；KAS 評分（91.67±4.08）分，中性粒細(xì)胞為（3.8±1.4）×109/L。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診為胃癌、腸癌及食管癌，預(yù)期生存時間＞3 個月；（2）年齡≥65 周歲，BMI ＜23 kg/m2；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組評分：0 ～1分；（4）近14 d內(nèi)未輸血，且血常規(guī)檢查符合：血紅蛋白（Hb）≥90 g/L，ANC ≥1.5 × 109/L，血小板（PLT）≥80 × 109/L；（5）膽紅素（BIL）＜1.5 倍正常值上限（ULN），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＜2.5 倍ULN，若有肝轉(zhuǎn)移，則AST、ALT ＜5 倍ULN，血清肌酐（Cr）≤1 倍ULN，內(nèi)生肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；（6）至少完成2 周期化療；（7）以自愿參與為原則，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）入組前近1 個月內(nèi)接受過化、放療的患者；（2）當(dāng)前有嚴(yán)重感染難以控制的患者；（3）既往接受過骨髓移植或自體干細(xì)胞移植的患者；（4）患有高血壓，且經(jīng)降壓藥物治療無法控制至正常范圍者；（5）患有≥Ⅱ級冠心病、心律失?；蛐墓δ懿蝗撸唬?）患有腸梗阻或有胃腸道出血風(fēng)險的患者；（7）凝血功能異常，有出血傾向者；（8）妊娠期或哺乳期女性。

1.3 研究設(shè)計

1.3.1 研究方法本研究采用開放性的單臂、單中心及自身對照的研究方法。

1.3.2 化療方案靶向藥物采用貝伐珠單抗或西妥昔單抗，化療藥物和劑量參照國內(nèi)外各項指南規(guī)定，選擇以奧沙利鉑或伊立替康為主的化療方案。

1.3.3 PEG-rhG-CSF 給藥方案本研究PEG-rhGCSF 注射液購自齊魯制藥有限公司。（1）化療第一周期：化療后48 h（即第3 天）給予患者6 mg 的PEG-rhG-CSF 皮下注射，并于化療第5、7、9、11、13天采集靜脈外周血進(jìn)行血常規(guī)檢測。（2）化療第二周期：在化療第一周期的血常規(guī)檢測中有任意一次ANC ＜1.5 × 109/L，則化療第二周期的PEG-rhGCSF 用藥時間、劑量以及血常規(guī)檢查均與化療第一周期一致。自身對照研究的患者：化療第一周期血常規(guī)檢測中ANC 均≥1.5 × 109/L，則化療第二周期在化療第三天給予患者3 mg 的PEG-rhG-CSF皮下注射。于化療第5、7、9、11、13 天采集靜脈外周血進(jìn)行血常規(guī)檢測。

1.4 觀察指標(biāo)主要觀察指標(biāo)為ANC 減少癥的發(fā)生率及持續(xù)時間、FN 的發(fā)生率；次要觀察指標(biāo)為6 mg 和3 mg 的PEG-rhG-CSF 的療效有無差異、不同化療周期患者ANC 的動態(tài)變化。安全性評估主要為觀察PEG-rhG-CSF 不良反應(yīng)的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度，按照美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0 來評價［11］，不良反應(yīng)分級分為1 ～5 級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，采用GraphPad Prism 5.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行畫圖分析。計數(shù)資料以例（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗；呈正態(tài)分布的計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，呈偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ANC 減少癥的發(fā)生率及持續(xù)時間化療第一周期47 例患者使用PEG-rhG-CSF 后ANC 減少癥的發(fā)生率為19.1%（9/47），化療第二周期有38 例患者使用3 mg 的PEG-rhG-CSF，ANC 減少癥的發(fā)生率為31.6%（12/38），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.042）；化療第二周期有9 例患者繼續(xù)使用6 mg 的PEGrhF-CSF，ANC 減少癥的發(fā)生率為55.6%（5/9），與化療第一周期ANC 減少癥比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見圖1?；煹谝恢芷凇⒒煹诙芷? mg 的PEG-rhG-CSF、化療第二周期6 mg 的PEG-rhG-CSF 的ANC 減少癥持續(xù)時間分別為（2.20 ±0.65）、（2.68 ± 0.73）、（2.63 ± 0.81）d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖2。

圖1 兩個化療周期ANC 減少癥發(fā)生率比較Fig.1 Comparison of incidence of ANC reduction in two chemotherapy cycles

圖2 兩個化療周期ANC 減少癥持續(xù)時間比較Fig.2 Comparison of duration of ANC reduction in two chemotherapy cycles

2.2 ANC 動態(tài)變化在兩個化療周期中，患者在第3 天給予預(yù)防性PEG-rhG-CSF 皮下注射后，第5天ANC 計數(shù)出現(xiàn)高峰，隨后迅速下降，在第9 天出現(xiàn)低峰，隨后逐漸恢復(fù)。從整體趨勢圖看來，化療第一周期預(yù)防性使用6 mg 的PEG-rhG-CSF 后，患者ANC 計數(shù)略高于化療第二周期3 mg 以及6 mg PEG-rhG-CSF 使用后患者的ANC 計數(shù)，見圖3。

圖3 兩個化療周期使用PEG-rhG-CSF 后患者ANC 計數(shù)動態(tài)變化Fig.3 Dynamic changes of ANC counts in patients after PEGrhG-CSF treatment in two chemotherapy cycles

2.3 FN 發(fā)生率化療第一周期使用PEG-rhG-CSF后，F(xiàn)N的發(fā)生率為4.3%（2/47），化療第二周期38例患者使用3 mg PEG-rhG-CSF 后，F(xiàn)N 的發(fā)生率為7.9%（3/38），化療第二周期9例患者使用6 mg PEGrhG-CSF 后，F(xiàn)N 的發(fā)生率為11.1%（1/9），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖4。

圖4 兩個化療周期FN發(fā)生率比較Fig.4 Comparison of FN incidence in two chemotherapy cycles

2.4 安全性評價本研究期間共有4 例患者出現(xiàn)PEG-rhG-CSF 藥物不良反應(yīng)，總發(fā)生率為8.5%，其中2 例出現(xiàn)骨痛，1 例出現(xiàn)乏力、1 例出現(xiàn)肌肉疼痛，均為1～2 級，在后續(xù)均完全緩解。

3 討論

腫瘤患者化療后ANC 減少是導(dǎo)致化療延遲和限制劑量的主要因素之一，而rhG-CSF 可通過促進(jìn)粒細(xì)胞增殖、分化預(yù)防化療后ANC 減少，從而確保化療藥物按期、足量使用［12-14］。PEG-rhG-CSF 是利用基因重組技術(shù)在rhG-CSF 的氨基酸序列N 末端共價結(jié)合聚乙二醇形成的一種長效rhG-CSF，臨床應(yīng)用更加穩(wěn)定、高效［15-16］。PEG-rhG-CSF 的問世無疑為接受化療的惡性腫瘤患者帶來巨大的福音，腫瘤患者在化療期間，每個療程僅需預(yù)防性使用一次PEG-rhG-CSF 即可有效降低ANC 減少癥和FN的發(fā)生，避免了多次用藥帶來的毒副作用，提高了患者依從性［17-18］。徐兵河等［19］研究指出，在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌患者化療中預(yù)防性使用PEGrhG-CSF 和連續(xù)使用rhG-CSF，預(yù)防化療引起的ANC 減少的療效相當(dāng)，且預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)發(fā)生率低。國外學(xué)者PFEIL 等［20］對839 篇預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析指出，相比較rhG-CSF 而言，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF 能更好地降低ANC減少癥、FN 的發(fā)生。

有研究［21-22］認(rèn)為，對于接受FN 中、高風(fēng)險化療方案的腫瘤患者應(yīng)當(dāng)考慮預(yù)防性使用PEG-rhGCSF，同時對于FN 低風(fēng)險的腫瘤患者，若出現(xiàn)ANC減少，也應(yīng)在后續(xù)化療中進(jìn)行次級預(yù)防。本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用6 mg PEG-rhG-CSF 后化療第一周期有38 例ANC 正常，9 例發(fā)生ANC 減少癥，發(fā)生率為19.1%，低于相關(guān)報道［23］的未使用PEGrhG-CSF 的ANC 減少癥發(fā)生率?；煹诙芷?8例患者使用3 mg PEG-rhG-CSF 后ANC 發(fā)生率為31.6%，提示6 mg PEG-rhG-CSF 預(yù)防化療后ANC 減少的效果更佳；化療第二周期9 例患者使用6 mg PEG-rhG-CSF 后ANC 發(fā)生率為55.9%，提示從化療第一周期開始使用PEG-rhG-CSF 的初級預(yù)防模式更有利于預(yù)防ANC 的發(fā)生，同時也說明化療后出現(xiàn)ANC 減少的腫瘤患者，在后續(xù)化療中再次發(fā)生ANC 減少的風(fēng)險增加。

已有研究證實［24-25］，與rhG-CSF 相比，PEG-rhG-CSF 可以顯著縮短粒細(xì)胞減少的持續(xù)時間，但有關(guān)不同劑量PEG-rhG-CSF 對ANC 減少癥持續(xù)時間的影響尚無文獻(xiàn)報道。本研究結(jié)果顯示，化療第一周期、化療第二周期3 mg PEG-rhG-CSF、化療第二周期6 mg PEG-rhG-CSF 的ANC 減少癥持續(xù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這在ANC 計數(shù)趨勢圖也可以看出：患者在化療第3 天使用PEG-rhG-CSF，在化療第7～9 天ANC 出現(xiàn)低峰，隨后ANC 計數(shù)恢復(fù)情況大致相同，這可能與樣本量納入不足有關(guān)。在對藥物安全性的評價中，本研究共有4 例發(fā)生不良反應(yīng)，總發(fā)生率為8.5%，主要為骨痛、肌肉酸痛，且評級均為輕度，這為后續(xù)深入研究安全用藥提供了客觀支持。

本研究的不足之處在于：（1）符合入組/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者較少，樣本量納入不足；（2）本研究采用單中心、自身對照研究方式，研究結(jié)果可能存在地域、環(huán)境差異的影響；（3）治療周期較長，在記錄及收集觀察指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)時可能存在誤差。在后續(xù)的研究中將進(jìn)一步納入足夠樣本量深入探討PEG-rhG-CSF 對老年消化道腫瘤患者的療效及對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

綜上所述，化療期間使用PEG-rhG-CSF 可有效預(yù)防老年消化道腫瘤患者化療后ANC 減少的發(fā)生，在化療第一周期開始使用效果更佳。另外，固定劑量6 mg PEG-rhG-CSF 預(yù)防性給藥具有良好的臨床效果，且安全性較好，有利于保障老年消化道腫瘤患者后續(xù)規(guī)范化療的進(jìn)行。