方亮 熊曉云 方路 黃躍英 杜曉紅 王愷 朱燕珍 李欣

南昌大學第二附屬醫(yī)院（南昌330006）

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球癌癥相關死亡的第三大原因，占原發(fā)性肝癌的75% ～85%，預后較差［1］。雖然HCC 患者有多種治療方案，但其臨床結果仍然很差，即使是接受根治術治療的HCC 患者，其5年復發(fā)率高達70%，總體生存率和無復發(fā)生存率普遍較低［1-3］。因此，確定可靠預后因素來確定高復發(fā)風險和高死亡率的HCC 患者至關重要，特別是對于接受根治術HCC 患者。

除腫瘤特征外，越來越多證據(jù)表明［4］，營養(yǎng)狀態(tài)在癌癥預防、治療及預后中起著關鍵作用，如胃癌［5］、肺癌［6］及HCC 患者［7］中均觀察到營養(yǎng)狀態(tài)與生存時間顯著相關。重要的是，較其他癌癥患者，HCC患者營養(yǎng)不良發(fā)生風險更高［8］。盡管營養(yǎng)風險評估表（nutritional risk Screening 2002，NRS-2002）、營養(yǎng)不良通用篩查表（malnutrition universal screening tool，MUST）、患者主觀整體評估表（patient-generated subjective global assessment tool，PG-SGA）、控制營養(yǎng)狀態(tài)評分（controlling nutritional status，CONUT）在癌癥患者營養(yǎng)狀態(tài)評估中被廣泛使用［5，9-10］。但是，目前還沒有確定何種營養(yǎng)篩查工具對HCC 患者營養(yǎng)篩查是最有效的。此外，缺乏營養(yǎng)不良普遍定義導致各種營養(yǎng)篩查工具結果比較具有不準確性及科學性。歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會（european society for clinical nutrition and metabolism，ESPEN）提出一種營養(yǎng)不良的診斷標準［11］。在缺乏獨立評估參考標準時，很難去評估何種營養(yǎng)篩查工具適合HCC 患者，而ESPEN 提出營養(yǎng)不良定義標準為評價和比較營養(yǎng)篩查工具提供參考標準。

因此，本研究旨在評估四種常見的營養(yǎng)篩查工具與ESPEN 營養(yǎng)不良診斷標準的一致性，并對HCC 患者預后進行相關研究，旨在尋找一種最有效的營養(yǎng)篩查工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院在2014年1月至2017年1月期間就診的HCC 患者。所有患者營養(yǎng)篩查于入院24 h 內進行。納入標準：（1）病理組織學或影像學檢查（CT/MRI 掃描）診斷為HCC 患者；（2）符合《肝細胞癌外科治療方法的選擇專家共識（2016年第3 次修訂）》中的肝切除術適應證［12］；（3）年齡＞18 歲。排除標準：（1）嚴重的慢性肺病或心力衰竭；（2）重度貧血或急、慢性感染；（3）急診手術者，如肝腫瘤破裂；（4）由于數(shù)據(jù)收集困難，無法完成營養(yǎng)評估的患者；（5）拒絕參加本研究的患者。最終納入患者245 例HCC 患者。其中，男185 例，女60 例；年齡45～76 歲，平均（62.58±9.66）歲。本研究經我院倫理委員會通過且獲得批準。

1.2 方法

1.2.1 資料收集入院后收集患者基本資料，包括：年齡、性別、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、肝硬化病史、Child-Pugh 分級、腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)量、腫瘤分期。

1.2.2 營養(yǎng)評估（1）NRS-2002：包括近期體重變化、飲食攝入變化、BMI、疾病嚴重程度、年齡（如年齡≥70歲，在總分基礎上加1分）?？偡? ～7分，營養(yǎng)正常：＜3分，營養(yǎng)不良：≥3分。（2）MUST：包括BMI、體質量下降程度、疾病所致的進食量減少。0 ～6 分；0 營養(yǎng)正常：≥1營養(yǎng)不良。（3）PG-SGA：包括體質量丟失評分、疾病狀態(tài)評分、代謝應激評分、體格檢查部分評分。總分0 ～35 分。分為3 個等級：A級（0 ～3分），營養(yǎng)正常：B 級（4 ～8 分），中度營養(yǎng)不良：重度營養(yǎng)不良：C級（≥9分）。便于比較將B 級、C 級定義為營養(yǎng)不良。（4）CONUT：包括白蛋白、總膽固醇、總淋巴細胞計數(shù)三個指標，總分0 ～12 分；CONUT ≤2 營養(yǎng)正常，CONUT ≥3 分營養(yǎng)不良。（5）新ESPEN 標準：營養(yǎng)不良：BMI ≤18.5 kg/m2；或體質量減少＞10%（時間不限）或3 個月時間里體質量減少不少于5%；BMI ＜20 kg/m2（年齡＜70 歲）或＜22 kg/m2（年齡≥70 歲）。

1.2.3 隨訪患者臨床資料均登記并記錄。術后1、3、6 個月門診復查，之后每6 個月復查。隨訪檢查包括肝功能及影像學檢查。當CT 和（或）MRI顯示HCC 典型放射學新病變特征時診斷為復發(fā)。無復發(fā)時間定義為手術日至臨床診斷腫瘤復發(fā)時間?？偵媛识x為術后到隨訪末期或者死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學方法本次研究所的數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行處理。計數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗比較。計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗比較，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗。四種營養(yǎng)篩查工具診斷結果采用診斷試驗四格表運算并采用一致性檢驗。無復發(fā)生存率及總生存率的獨立危險因素采用單因素及多因素Cox比例風險回歸分析，計算HR值。不同營養(yǎng)狀態(tài)的無復發(fā)生存率及總生存率差異采用Kaplan-Meier中的Log-rank 檢驗進行統(tǒng)計分析。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 245 例HCC 患者臨床資料見表1。

2.2 四種營養(yǎng)篩查工具與ESPEN 標準的一致性檢驗結果根據(jù)營養(yǎng)不良診斷標準，NRS-2002：營養(yǎng)正常144 例（58.8%），營養(yǎng)不良101 例（41.2%）；MUST：營養(yǎng)正常130 例（53.1%），營養(yǎng)不良115 例（46.9%）；PG-SGA：營養(yǎng)正常98 例（40.0%），營養(yǎng)不良147例（60.0%）；COUT：營養(yǎng)正常134例（54.7%），營養(yǎng)不良111 例（45.3%）。根據(jù)ESPEN 標準，營養(yǎng)不良157例（64.1%），營養(yǎng)正常88例（35.9%）。根據(jù)ESPEN 標準評估結果，NRS-2002、MUST、PG-SGA、CONUT 的Kappa 值分別為：0.339、0.426、0.483、0.483（P＜0.05）。

表1 245 例HCC 患者臨床資料Tab.1 Clinical data of 245 HCC patients x±s

2.3 五種營養(yǎng)篩查工具預后分析五種營養(yǎng)篩查工具的生存分析均表現(xiàn)出一致性：營養(yǎng)不良的HCC 患者無復發(fā)生存率及總體生存率均低于營養(yǎng)正常的HCC 患者（Log-rankP＜0.05），見圖1、2。

2.4 245 例HCC 患者無復發(fā)生存時間及總體生存時間危險因素分析單因素Cox 比例風險回歸顯示：BMI、肝硬化（是）、腫瘤數(shù)量（多發(fā)）、腫瘤分期（Ⅱ-Ⅲ）、ESPEN 標準（營養(yǎng)不良）、NRS-2002（營養(yǎng)不良）、MUST（營養(yǎng)不良）、PG-SGA（營養(yǎng)不良）、CONUT（營養(yǎng)不良）是HCC 患者復發(fā)的危險因素（P＜0.05）。多因素Cox比例風險回歸顯示：BMI、肝硬化（是）、腫瘤分期（Ⅱ-Ⅲ）、ESPEN 標準（營養(yǎng)不良）、PG-SGA（營養(yǎng)不良）、CONUT（營養(yǎng)不良）是HCC患者復發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05）。見圖3、4。

單因素Cox 比例風險回歸顯示：年齡、肝硬化（是）、腫瘤分期（Ⅱ-Ⅲ）、ESPEN 標準（營養(yǎng)不良）、NRS-2002（營養(yǎng)不良）、MUST（營養(yǎng)不良）、PG-SGA（營養(yǎng)不良）、CONUT（營養(yǎng)不良）是HCC 患者死亡的危險因素（P＜0.05）。多因素Cox 比例風險回歸顯示：肝硬化（是）、ESPEN 標準（營養(yǎng)不良）、PGSGA（營養(yǎng)不良）、CONUT（營養(yǎng)不良）是HCC 患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。見圖5、6。

3 討論

在HCC 患者中，營養(yǎng)不良是一個值得關注的臨床問題但被忽略。理論上，營養(yǎng)不良和免疫狀態(tài)可以作為HCC 根治術患者預后的預測因素［13］。但是，對于HCC 患者的營養(yǎng)支持措施在目前治療指南中沒有得到充分認識，營養(yǎng)不良篩查也沒有在常規(guī)基礎上進行。本研究首次將ESPEN 標準診斷引入HCC 患者的營養(yǎng)狀態(tài)評估中并根據(jù)這一標準對NRS-2002、MUST、PG-SGA、CONUT 進行評估。結果表明四種營養(yǎng)篩查工具的一致性較好，其中COUT 與ESPEN 標準的Kappa 最高。進一步研究，PG-SGA、CONUT 是HCC 患者復發(fā)及死亡的獨立危險因素。這項研究結果為HCC 患者的營養(yǎng)篩查提供一個有效工具。根據(jù)本研究結果，筆者推薦COUT 作為HCC 患者術前營養(yǎng)篩查工具并根據(jù)篩查結果進行相應的營養(yǎng)支持。

圖1 四種營養(yǎng)篩查工具無復發(fā)生存率的生存曲線Fig.1 Survival curves of relapse-free survival of the four nutritional screening tools

圖2 四種營養(yǎng)篩查工具總體生存率的生存曲線Fig.2 Survival curves of the overall survival rates of the four nutritional screening tools

圖3 HCC 患者復發(fā)的單因素Cox 比例風險回歸結果Fig.3 Single Cox proportional hazard regression results of HCC recurrence in patients

圖4 HCC 患者復發(fā)的多因素Cox 比例風險回歸結果Fig.4 Multivariate Cox proportional hazard regression results of HCC recurrence in patients

圖5 HCC 患者死亡的單因素Cox 比例風險回歸結果Fig.5 Single-factor Cox proportional hazard regression results for HCC death

圖6 HCC 患者死亡的多因素Cox 比例風險回歸結果Fig.6 Multivariate Cox proportional hazards regression results for death of HCC patients

本研究ESPEN 標準、NRS-2002、MUST、PGSGA、COUT 評估營養(yǎng)不良患病率分別為64.1%、41.2%、46.9%、60.0%、45.3%。無論是ESPEN 標準還是四種營養(yǎng)篩查工具，HCC 患者中近50%存在營養(yǎng)不良。HCC 患者營養(yǎng)不良發(fā)生率較高的主要原因：（1）癌癥惡病質的分解代謝和生理作用導致能量和蛋白質需求增加［14］。（2）飲食攝取不足和體力活動減。其中，飲食攝取不足主要是由于胃腸道癥狀、厭食癥、味覺障礙造成的。厭食癥可能是由HCC 患者中厭食激素因循環(huán)細胞因子增加而增加引起的［15］。惡心、嘔吐和早期飽腹感通常與腹內壓力有關。味覺障礙可能是由HCC 患者缺鋅引起的。（3）HCC 患者存在營養(yǎng)物質的吸收不良。肝臟是參與營養(yǎng)物質代謝的中心器官，HCC 嚴重損害肝功能，存在代謝異常。如脂肪吸收障礙、糖代謝異常（外周胰島素抵抗、高胰島素血癥、肝糖原合成受損），繼發(fā)于膽汁酸減少，膽汁淤積性肝病，促進氨基酸、甘油、丙酮酸和乳酸的糖異生［16］。（4）大多HCC 患者伴有肝硬化病史，而肝硬化是HCC 患營養(yǎng)不良一個常見原因［17］。更為重要的是，肝切除術雖然是HCC 治療主要手段，但也會導致HCC 患者術后代謝、內分泌、神經內分泌和免疫系統(tǒng)功能的一系列變化，使得HCC 患者術后整體營養(yǎng)狀態(tài)可能普遍變差［18-19］。因此，術前評估HCC患者營養(yǎng)狀態(tài)可能有利于完善圍手術期治療方案及改善預后。

五種營養(yǎng)篩查工具生存分析結果顯示營養(yǎng)不良的HCC 患者無復發(fā)生存率及總體生存率均低于營養(yǎng)正常的HCC 患者。進一步分析證實ESPEN 標準（營養(yǎng)不良）、PG-SGA（營養(yǎng)不良）、CONUT（營養(yǎng)不良）是HCC 患者復發(fā)及死亡的獨立危險因素。PG-SGA 是種較為完整、復雜的營養(yǎng)評估方法，包括體重丟失評分、疾病狀態(tài)評分、代謝應激評分、體格檢查部分評分。李春蕾等［20］學者認為PG-SGA是一種較為準確篩查HCC 患者營養(yǎng)不良的工具。HUANG 等［10］學者證實PG-SGA 是預測HCC 患者肝切除術后并發(fā)癥的有效預測工具。但是，PG-SGA評估內容多、操作費時，臨床運用極為復雜［20］。CONUT 是由白蛋白、總膽固醇和總淋巴細胞計數(shù)構成，可以預測胃腸道腫瘤預后，尤其是亞洲患者［21］。最近一項循證醫(yī)學研究證實CONUT 與術后并發(fā)癥及肝功能儲備相關［22］。本研究盡管證實ESPEN 標準、PG-SGA 和CONUT 均能評估HCC 患者術前營養(yǎng)狀態(tài)并與預后具有相關性，但是基于與ESPEN 標準的Kappa 值及臨床高效性，我們推薦采用CONUT 作為HCC 患者術前常規(guī)營養(yǎng)篩查工具。

本研究存在幾個局限性，首先ESPEN 標準、NRS-2002、MUST、PG-SGA 內容中包括BMI，事實上在獲得HCC 患者BMI 時，部分來源于患者或家屬回憶；另外，一小部分HCC 患者存在腹水，可能對BMI 結果產生影響。最后，四種營養(yǎng)篩查工具是在同一時間進行，可能對對患者產生一定的相互干擾。因此，CONUT 是否可以作為HCC 患者術前營養(yǎng)篩查工具需要大樣本、前瞻性的進行驗證。綜上所述，PG-SGA、CONUT 均可以作為HCC 患者術前營養(yǎng)篩查工具并與術后復發(fā)及死亡存在聯(lián)系。鑒于PG-SGA 臨床運用繁瑣及CONUT 的一致性較高，建議優(yōu)先采用CONUT 作為HCC 患者術前營養(yǎng)篩查工具。