李哲

（貴州省人民醫(yī)院 貴州 貴陽 550002）

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是由血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)裂解蛋白酶ADAMTS13 活性嚴(yán)重降低導(dǎo)致的一種血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy,TMA)，可引起小血管富血小板血栓、血小板減少和微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)。一些患者可能有神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎功能不全和/或發(fā)熱。根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同將T T P 分為獲得性和遺傳性，遺傳性T T P 是由ADAMTS13 基因突變引起，獲得性TTP 占絕大多數(shù)，是由抗A D A M T S13 自身抗體引起的，多繼發(fā)于結(jié)締組織病、感染、腫瘤、妊娠、藥物等誘因，但亦有部分患者可無明顯誘因。根據(jù)有無誘發(fā)因素獲得性TTP 可分為繼發(fā)性和特發(fā)性兩類。成人中獲得性TTP 的年發(fā)病率約為3 例/100 萬[1]。盡管發(fā)病率低，但本病起病急、進(jìn)展迅速，如不及時(shí)治療，病死率達(dá)90%以上。且該病早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，給診斷、治療帶來困難。我們通過回顧性分析我院17 例T T P 患者資料，探索T T P 患者的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后，以提高對本病診療的認(rèn)識。

1.病例與方法

1.1 研究對象

2015 年12 月—2019 年11 月于貴州省人民醫(yī)院確診的17例TTP 患者為研究對象。患者診斷依據(jù)2012 年版血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識[2]。

1.2 臨床資料收集

T T P 經(jīng)典的五聯(lián)征包括M A H A、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱及腎臟損害，僅出現(xiàn)前三者稱為三聯(lián)征。M A H A和血小板減少的首發(fā)癥狀可包括乏力、呼吸困難、瘀點(diǎn)或其他出血癥狀，神經(jīng)精神癥狀包括意識模糊和頭痛等輕微改變，以及短暫性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)如言語困難或短暫麻木及無力、癲癇發(fā)作及昏迷，腎臟損害表現(xiàn)為腎功能不全、血尿、蛋白尿、管型尿等。納入研究的患者需完善血常規(guī)、破碎紅細(xì)胞、肝腎功能、乳酸脫氫酶（L D H）、自身抗體譜、抗人球蛋白試驗(yàn)、血管性血友病因子裂解蛋白酶13 (ADAMTS13)活性等檢測。

1.3 療效評價(jià)

療效判定參照文獻(xiàn)[3]：①完全有效：PLT 正常，臨床癥狀和體征消失；②部分有效：PLT ≥50×109/L 或較基線水平升高1 倍，臨床癥狀和體征消失；③無效：PLT ＜20×109/L 或升幅小于1 倍、臨床癥狀惡化、死亡；④復(fù)發(fā)：達(dá)到完全有效30 d 后再次出現(xiàn)TTP 臨床表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍）表示，分類資料以頻數(shù)表示，率的比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 臨床特征

17 例患者中男7 例，女10 例，中位年齡為40（14 ～74）歲。全部患者均急性起病。其中1 例合并妊娠，7 例合并結(jié)締組織?。? 例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，2 例為干燥綜合征，1 例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，1 例為未分化結(jié)締組織病，1 例同時(shí)合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及干燥綜合征），4 例合并感染，其余5 例則無明確誘因。病程中全部患者均出現(xiàn)血小板減少及MAHA，16 例（94.1%）患者伴神經(jīng)精神異常，7 例（41.2%）患者伴發(fā)熱，5 例（29.4%）患者伴腎臟損害。16 例（94.1%）患者表現(xiàn)為“三聯(lián)征”，4例（23.5%）患者表現(xiàn)為“五聯(lián)征”。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

患者抗人球蛋白試驗(yàn)均陰性以除外Evans 綜合征。17 例患者中HGB 中位數(shù)為66（52 ～121）g/L，PLT 中位數(shù)為7（2～25）×109/L，其中15 例（88.2%）患者PLT ＜20×109/L?；颊呔型庵苎科瑱z查，其中1 例患者外周血可見少量破碎紅細(xì)胞，1 例患者破碎紅細(xì)胞＞1%，其余15 例患者破碎紅細(xì)胞行定量檢測，中位數(shù)為2%（1.2%～10%）。17 例患者總膽紅素中位數(shù)為42.8（18 ～113.3）μmol/L，間接膽紅素中位數(shù)為26.9（8.9 ～86.6）μmol/L，LDH 中位數(shù)為1072（550～2563）U/L。5 例伴腎臟損害的患者中，尿素氮中位數(shù)為14.56（5.81 ～44.19）mmol/L，肌酐中位數(shù)為140.4（98 ～209.8）μmol/L。17 例患者中14 例行ADAMTS13 活性檢測，活性均低于正常，其中10 例患者ADAMTS13 活性＜5%。

2.3 治療方法

17 例患者中1 例放棄治療自動(dòng)出院，余16 例予血漿置換（plasma exchange，PE）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，中位PE 次數(shù)為10（1 ～33）次。在PE+糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上，其中7 例聯(lián)合利妥昔單抗，2 例聯(lián)合利妥昔單抗及人免疫球蛋白，3例聯(lián)合利妥昔單抗及免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、他克莫司）見表1。

2.4 療效及轉(zhuǎn)歸

17 例患者中1 例放棄治療，于院外死亡。16 例接受治療的患者中12 例有效（10 例完全有效，2 例部分有效），4 例患者無效死亡（1 例患者于院內(nèi)死亡，3 例患者因療效不佳放棄治療于院外死亡）（見表1）。16 例PE+糖皮質(zhì)激素治療的患者根據(jù)是否聯(lián)用利妥昔單抗治療分為利妥昔單抗組及非利妥昔單抗組，經(jīng)Fisher 確切概率法比較兩組間有效率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）（見表2）。12 例治療有效患者中2例復(fù)發(fā)，其中1 例于出院1 年后復(fù)發(fā)，再次返院治療仍有效，1 例出院1 月后復(fù)發(fā)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后好轉(zhuǎn)。

表1 17 例TTP 患者治療方法及轉(zhuǎn)歸[n(%)]

表2 利妥昔單抗組與非利妥昔單抗組有效率比較

3.討論

TTP 是一種臨床急癥，如果不立即開始適當(dāng)治療，通?？芍旅?。如果進(jìn)行適當(dāng)治療，生存率可能達(dá)到90%，早期診斷及包括PE 在內(nèi)的足夠強(qiáng)度的治療對挽救患者的生命至關(guān)重要。文獻(xiàn)報(bào)道TTP 中位診斷年齡41 歲，75%為女性[1]，本組研究結(jié)果與上述特點(diǎn)相符?；颊吲R床表現(xiàn)以血小板減少（100%）、MAHA（100%）及神經(jīng)精神癥狀（94.1%）最為常見,具備典型“五聯(lián)征”的患者僅占23.5%，因此現(xiàn)已不再采用“五聯(lián)征”進(jìn)行診斷。對于任何出現(xiàn)MAHA 和血小板減少且沒有明顯其他解釋的患者，都應(yīng)評估TTP 的可能性。

本研究受檢患者中血漿ADAMTS13 活性均有不同程度降低，其中71.4%（10/14）的患者ADAMTS13 活性缺乏（＜5%）。ADAMTS13 裂解附著于內(nèi)皮表面的超大VWF 多聚體，這些多聚體可引起血小板微血栓的形成。因此TTP 治療的關(guān)鍵是補(bǔ)充ADAMTS13 活性及清除抗ADAMTS13 自身抗體。TTP 的主要治療手段是PE，目前認(rèn)為其對TTP 的治療機(jī)制是補(bǔ)充ADAMTS13，并去除抑制ADAMTS13 活性的自身抗體和殘留的超大VWF 多聚體，糾正ADAMTS13 缺乏，繼而恢復(fù)超大VWF 多聚體的正常裂解，防止微血管血栓形成，并逆轉(zhuǎn)器官損傷的癥狀[4]，文獻(xiàn)報(bào)道有效率達(dá)60%～90%，本研究中PE 有效率為75%（12/16）,與既往研究相符。加用糖皮質(zhì)激素和利妥昔單抗可進(jìn)一步改善TTP 的結(jié)局，同時(shí)縮短所需的PE 持續(xù)時(shí)間[5]。本組病例中加用及未加用利妥昔單抗組有效率未見顯著性差異，考慮與入組病例數(shù)較少有關(guān)。文獻(xiàn)推薦所有獲得性TTP 復(fù)發(fā)的患者都應(yīng)及時(shí)進(jìn)行一日1 次的PE 和糖皮質(zhì)激素治療，對于所有TTP 首次復(fù)發(fā)的患者，建議加用利妥昔單抗。本研究中有2 例患者緩解后復(fù)發(fā)，其中1 例復(fù)發(fā)后返我院繼續(xù)治療，予PE 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、免疫球蛋白治療后仍有效，隨訪至截稿時(shí)未再復(fù)發(fā)。另1 例就診于外院治療，具體方案不詳，隨訪證實(shí)治療有效，之后未再復(fù)發(fā)。我們將繼續(xù)完成長期隨訪工作,增加復(fù)發(fā)性TTP 的診治經(jīng)驗(yàn)。

綜上，血栓性血小板減少性紫癜盡管發(fā)病率較低，但早期病死率高。應(yīng)盡早診斷并及時(shí)開始血漿置換治療，同時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗等免疫抑制治療，以進(jìn)一步改善預(yù)后。