錢(qián)晶晶 魯 毅 孫學(xué)進(jìn) 吳卿杰

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一種好發(fā)于學(xué)齡兒童的行為障礙綜合征，是指智力正常或基本正常的兒童，存在著與實(shí)際年齡不相符合的注意力過(guò)度分散、不分場(chǎng)合的過(guò)度活動(dòng)、情緒和行為沖動(dòng)，其核心癥狀為注意力不集中、多動(dòng)與沖動(dòng)。以美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，我國(guó)學(xué)齡兒童ADHD患病率為3%～10%，其中男童是女童的3倍[2]，且共患其他精神障礙的危險(xiǎn)度可高達(dá)66%[3]。如果兒童期未能及時(shí)治療，這些癥狀可能延續(xù)至青春期乃至成年以后，其發(fā)展為反社會(huì)人格障礙、違法犯罪和物質(zhì)濫用的風(fēng)險(xiǎn)是正常兒童的5～l0倍[4]。因此，ADHD的診斷和治療日益受到社會(huì)和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

近年來(lái)運(yùn)用功能性神經(jīng)成像技術(shù)對(duì)ADHD患者的腦功能研究日漸興起，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可觀察腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的特征。本研究擬利用上述方法對(duì)ADHD兒童視覺(jué)工作記憶相關(guān)的主要腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變特征進(jìn)行分析，探索其行為異常的可能神經(jīng)機(jī)制，為今后對(duì)ADHD診斷和治療效果的評(píng)估提供功能解剖學(xué)的依據(jù)。

方 法

1.研究對(duì)象

正常對(duì)照組和ADHD組兒童在性別、年齡、利手、智商和受教育程度等方面相匹配。本研究已獲得被試及其家長(zhǎng)的知情同意，并簽署知情同意書(shū)，經(jīng)昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1 正常對(duì)照組： 18名正常兒童，男13名，女5名，年齡6～14歲，平均（9.94±0.91）歲。

1.2 ADHD組：18名ADHD兒 童，男16例，女2例，年齡6～14歲，平均（8.85±0.70）歲，其中4名患者以注意缺陷型為主，14名為混合型?；純河梢幻窨浦魅吾t(yī)師，根據(jù)美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第4版)(DSM-IV)[1]兒童ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)制定的量表作出診斷及分型。

1.3 所有被試者納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，無(wú)精神分裂癥、情緒障礙、學(xué)習(xí)困難等病史；②無(wú)服用任何典型或非典型精神活性藥物史；③無(wú)外傷、腦腫瘤、感染、代謝性腦病等病史；④右利手；⑤雙眼裸眼視力正常；⑥韋氏智測(cè)(WISCC-R)得分大于80。

2.MRI掃描

采 用GE 1.5T MRI，常 規(guī)T1WI、T2WI掃描，除外器質(zhì)性病變。入組兒童首先進(jìn)行BOLDfMRI掃描，同步執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)，按鍵反應(yīng)被記錄，然后進(jìn)行全腦DTI數(shù)據(jù)采集。掃描參數(shù)：T2WI：TE=90ms， TR=3000ms，層厚6.0， 層間距2.0， 17層， 時(shí)間38秒； T1WI： TR=2100ms，層厚6.0，層間距2.0，17層， 時(shí)間44秒。DTI：采用單次激發(fā)—回波平面成像（SE-EPI）序列，TR=10000ms，TE= Minimum，層厚4.0， 層間距0，NEX 2，矩陣128×128，b 1000s/mm2，擴(kuò)散敏感梯度方向15個(gè)，31層，時(shí)間5分40秒。

3.DTI數(shù)據(jù)分析

3.1 FA圖： 選定參與視覺(jué)工作記憶的皮質(zhì)區(qū)：前額葉、頂枕區(qū)、中顳葉、島葉和小腦[5-6]為感興趣區(qū)。對(duì)與之密切相關(guān)的主要投射、聯(lián)絡(luò)和連合纖維分別勾畫(huà)感興趣區(qū)：①上縱束；②扣帶；③胼周額部深部白質(zhì)；④鉤束；⑤內(nèi)囊；⑥胼胝體；⑦小腦上腳和小腦中腳；⑧下縱束。

3.2 三維腦白質(zhì)纖維束示蹤（3D-FT）：利用VOLUME-ONE 1.72軟件重建感興趣的白質(zhì)纖維束，選擇與前額葉和扣帶回相關(guān)主要纖維束進(jìn)行示蹤。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

4.1 行為學(xué)數(shù)據(jù)分析：采用SPSS17.0軟件，計(jì)算ADHD組和正常組的正確反應(yīng)率（CRR）；估計(jì)平均正確反應(yīng)時(shí)間（mCRT）均數(shù)的95%置信區(qū)間；對(duì)兩組被試mCRT進(jìn)行完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.2 DTI數(shù)據(jù)分析：兩試驗(yàn)組各對(duì)應(yīng)感興趣區(qū)的FA由GE公司SUN ADW4.0 工作站測(cè)得。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理由SPSS 17.0軟件完成。對(duì)兩組相同感興趣區(qū)FA進(jìn)行兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.3 DTI與行為學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)分析：對(duì)兩組各感興趣區(qū)FA和mCRT進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，當(dāng)P＜0.05時(shí)有相關(guān)關(guān)系。

4.4 3D-FT： 對(duì)兩組與前額葉和扣帶回相關(guān)主要纖維束的數(shù)量進(jìn)行兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.正常組和ADHD組行為學(xué)數(shù)據(jù)分析

ADHD組正確反應(yīng)率明顯低于正常組（表1），并且ADHD組平均正確反應(yīng)時(shí)間較正常組延長(zhǎng)（表2）。

2.DTI結(jié)果

2.1 DTI數(shù)據(jù)分析： ADHD組右側(cè)扣帶中部、后部及右側(cè)胼周額部深部白質(zhì)的mFA均分別較正常組減低，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.2 DTI與行為學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)分析：①ADHD組胼胝體體部后部FA與mCRT間呈中度正相關(guān)，r=0.520，P＜0.05。②正常組左側(cè)內(nèi)囊前肢、右側(cè)內(nèi)囊膝部、內(nèi)囊后肢中部及下縱束的FA與mCRT呈中度負(fù)相關(guān)，r分別為-0.480、-0.608、-0.510和-0.528，P均＜0.05，左側(cè)下縱束FA與mCRT呈高度負(fù)相關(guān)，r=-0.718，P＜0.01。

表1 ADHD組與正常組正確反應(yīng)率（CRR）比較

表2 ADHD組與正常組平均正確反應(yīng)時(shí)間（mCRT）比較

圖1 兩組上縱束走行基本一致，ADHD組(B）上縱束前部纖維束較正常組（A）減少。A.正常組；B.ADHD組。圖2 兩組下縱束、鉤束纖維走行基本一致。A.正常組；B.ADHD組。

圖3 兩組下縱束、鉤束纖維走行基本一致。A.正常組； B.ADHD組。圖4 ADHD組（B）扣帶后部纖維束數(shù)量較正常組（A）減少。A.正常組； B.ADHD組。

圖5 ADHD組（B）胼胝體膝部、體部、壓部纖維束數(shù)量均較正常組（A）減少。A.正常組； B.ADHD組。圖6 兩組內(nèi)囊前肢走行基本一致，ADHD組（B）額橋束連接額葉的纖維束數(shù)量較正常組（A）減少。A.正常組； B.ADHD組。

表3 ADHD組和正常組各感興趣區(qū)mFA比較

表4 ADHD組和正常組相關(guān)纖維束數(shù)量比較

2.3 3D-FT

(1)纖維束重建（圖1～6）：上縱束，下縱束，鉤束，扣帶，胼胝體，內(nèi)囊前肢。

(2)ADHD組和正常組相關(guān)纖維束數(shù)量的比較：兩組雙側(cè)上縱束、扣帶、胼胝體及內(nèi)囊前肢纖維束數(shù)量比較，ADHD組較正常組減少，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

討 論

注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)是兒童常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙源性疾病，其主要特征為注意分散、活動(dòng)過(guò)度、行為沖動(dòng)。神經(jīng)心理學(xué)“執(zhí)行功能缺損理論”認(rèn)為工作記憶缺陷是ADHD兒童行為抑制缺陷的繼發(fā)表現(xiàn)之一。近期各種研究基本集中在前額葉、前扣帶回皮質(zhì)、紋狀體及與其相關(guān)的基底節(jié)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上。目前受到特別關(guān)注的有：前額葉功能低下假說(shuō)、前扣帶認(rèn)知區(qū)異常假說(shuō)、前額葉-紋狀體-小腦環(huán)路假說(shuō)[8]等，而前額葉、前扣帶回可能起主導(dǎo)作用。

1.兩組兒童腦白質(zhì)FA值比較

ADHD組右側(cè)扣帶中部、扣帶后部及胼周額部深部白質(zhì)的FA值均分別較正常組減低。ADHD兒童胼周額部深部白質(zhì)和扣帶局部微觀結(jié)構(gòu)的變化，可能與白質(zhì)纖維的髓鞘化程度、軸突分布的密度及其走行發(fā)生改變有關(guān)，從而導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)白質(zhì)纖維通路完整性下降，引起相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域間信息傳遞減慢，因而在行為學(xué)上表現(xiàn)為平均正確反應(yīng)時(shí)間（mCRT）延長(zhǎng)，說(shuō)明腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性的減低可能是ADHD兒童mCRT延長(zhǎng)的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。

2.FA與平均正確反應(yīng)時(shí)間（mean response time，mCRT）的相關(guān)性分析

本研究中，正常組左側(cè)內(nèi)囊前肢、右側(cè)內(nèi)囊膝部、右側(cè)內(nèi)囊后肢中部、雙側(cè)下縱束的FA與mCRT均呈負(fù)相關(guān)。ADHD組胼胝體體部后部FA與mCRT呈正相關(guān)。這可能由于ADHD組右側(cè)胼周額部深部白質(zhì)、右側(cè)扣帶中、后部的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致其在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)，所參與的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與正常兒童不同。

（1）內(nèi)囊前肢主要有丘腦前輻射和額橋束。它不僅包含有前額皮質(zhì)和丘腦的投射纖維，而且也包含由前額葉投射到紋狀體的纖維。正常組左側(cè)內(nèi)囊前肢FA與其mCRT間存在負(fù)相關(guān)，在一定程度上可以說(shuō)明正常兒童在視覺(jué)工作記憶時(shí)，盡管以視覺(jué)及感覺(jué)—運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)激活為主，“額-丘腦”“額-紋狀體”神經(jīng)回路亦起著一定作用。而ADHD組未見(jiàn)該種相關(guān)性，可能是因?yàn)槠溆覀?cè)胼周額部深部白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)異常，引起“額-紋狀體”“額-丘腦”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能失聯(lián)接。

(2)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路（下行）分錐體束和錐體外束，其中錐體系主要是皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)核束；感覺(jué)傳導(dǎo)通路（上行）主要是內(nèi)側(cè)丘系和視輻射。內(nèi)囊膝部主要為皮質(zhì)核束。內(nèi)囊后肢中部主要有皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)紅核束、丘腦中央輻射、頂枕橋束。正常組右側(cè)內(nèi)囊膝部及內(nèi)囊后肢中部FA均與mCRT呈負(fù)相關(guān)，可能因?yàn)閮和趫?zhí)行分類n-back視覺(jué)工作記憶任務(wù)時(shí)參與的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)主要為視覺(jué)及感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)通路。而ADHD組未見(jiàn)該種相關(guān)性，說(shuō)明由于右側(cè)胼周額部深部白質(zhì)和右側(cè)扣帶中、后部的微觀結(jié)構(gòu)異常，造成工作記憶執(zhí)行功能障礙和注意力缺陷，可能一定程度上影響其視覺(jué)及感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)通路信息的收集和傳遞。

(3)縱束橫穿顳葉長(zhǎng)軸，沿側(cè)腦室后角和下角之外側(cè)壁行走，連接顳葉與枕葉皮質(zhì)，也稱枕顳束。正常組雙側(cè)下縱束FA與其mCRT間存在負(fù)相關(guān)，說(shuō)明正常兒童在視覺(jué)工作記憶任務(wù)時(shí)，需要“顳葉-枕葉”的功能連接。而ADHD組未見(jiàn)該種相關(guān)性，說(shuō)明“顳葉-枕葉”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接功能下降，可能與右側(cè)扣帶中、后部微觀結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。

(4)胼胝體是腦內(nèi)最大的連合纖維束，位于大腦縱裂底，由連接兩側(cè)半球新皮質(zhì)廣泛區(qū)域的巨大纖維聚集而成，并向兩側(cè)放射到半卵圓中心，分布于新皮質(zhì)各部，廣泛聯(lián)系額、顳、頂、枕葉，其上緣由扣帶回包圍，兩者關(guān)系密切。ADHD組胼胝體體部后部FA與mCRT呈正相關(guān)，而正常組未見(jiàn)此種相關(guān)，說(shuō)明ADHD兒童在執(zhí)行視覺(jué)工作記憶任務(wù)時(shí)，由于右側(cè)扣帶中、后部結(jié)構(gòu)異常，胼胝體體部后部可能存在功能紊亂或功能代償。

3.3D-FT

本研究中DTI參數(shù)FA值的改變提示ADHD兒童可能存在前額葉和扣帶回功能低下，因此選擇與前額葉和扣帶回相關(guān)主要纖維束為感興趣纖維，采用纖維束示蹤技術(shù)直觀顯示纖維的分布和走行，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)ADHD組雙側(cè)上縱束、扣帶、胼胝體及內(nèi)囊前肢的纖維束數(shù)量均較正常組減少。ADHD兒童與前額葉和扣帶回相關(guān)主要白質(zhì)纖維束除完整性降低外，還有數(shù)量上的改變。

ADHD兒童視覺(jué)工作記憶功能下降可能與其腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變有關(guān)。DTI參數(shù)，尤其是FA在ADHD組右側(cè)胼周額部深部白質(zhì)、右側(cè)扣帶回中、后部降低的微觀結(jié)構(gòu)變化，可能引起其在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)所參與的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路與正常兒童不同；同時(shí)，ADHD兒童與前額葉和扣帶回相關(guān)主要纖維束完整性降低?？梢?jiàn)，ADHD兒童腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異?？赡苁墙閷?dǎo)其行為學(xué)異常的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。