姚小芬 郭宇宇 謝瑋慧 郭 辰 胡立偉 邱海嵊 王 乾 鐘玉敏

先 天 性 心 臟 病（congenital heart disease，CHD；以下簡稱先心?。┦亲畛Ｒ姷南忍煨猿錾毕?，其中室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、房間隔缺損（atrial septal defect， ASD）是最常見的非紫紺型先心病，其發(fā)病率約占先心病的25%～ 35%[1]。目前臨床上常用的先心病影像診斷方法包括胸片、超聲心動圖（echocardiography，ECHO）、計算機體層攝影（computed tomography，CT）、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及心 血 管 造 影(angiocardiography， CAG)。ECHO是目前臨床最常用的先心病篩查方法。心臟大血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）檢查時間長，鎮(zhèn)靜要求高，空間分辨率略低以及檢查費用相對較高，目前在亞洲地區(qū)先心病術前診斷中應用較少[2]。隨著CT快速發(fā)展，低輻射、高空間和時間分辨率、低鎮(zhèn)靜要求（甚至可以非鎮(zhèn)靜狀態(tài)下掃描），CT技術在兒童先心病診斷中逐漸應用廣泛[2]。由于ECHO對于心外結構的顯示不如心臟CT（cardiac CT， CCT）和CMR。目前臨床術前診斷先心病往往用ECHO結合CCT，兩者互為補充，提供更為有效、全面的先心病診斷信息[3-4]。

CCT完成掃描后需要?？朴跋襻t(yī)師進行后處理，人工分割并重建圖像，最后根據(jù)重建的圖像進行診斷，每個病例的后處理時間比普通胸部CT增強要長，診斷效率較低；另外，目前高端CT儀器較為普遍，二級醫(yī)院都擁有64層以上的螺旋CT或雙源CT，但是先心病診斷專業(yè)性強，非?？漆t(yī)院影像醫(yī)師的誤診和漏診率較高。目前人工智能尤其是深度學習技術結合影像數(shù)據(jù)，被越來越多地應用到病灶分割、疾病檢測、輔助診斷等各種醫(yī)療影像分析任務中[5-8]。是否可以應用人工智能方法進行心臟疾病自動識別，是本文的研究目的所在。本研究提出一種基于深度學習的CCT對室間隔缺損和房間隔缺損檢測方法，旨在實現(xiàn)非?？漆t(yī)院的影像醫(yī)師對VSD和ASD的快速準確診斷，以初步達到人工智能輔助診斷簡單先心病的目的。

方 法

1.研究對象

本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準?；仡櫺苑治?65例CCT數(shù)據(jù)，均為2018年7月至2019年10月接受CCT檢查，分為病例組和正常組；病例組150例，均行ECHO檢查，包括VSD病例84例，ASD病例66例；正常組15例，正常組入組標準為ECHO排除心臟異常病例。病例組病例均有金標準心血管造影或/和手術結果作對照，入組多為常見的膜周部室間隔缺損、少部分為漏斗部室間隔缺損和繼發(fā)孔型房間隔缺損。

2.CT掃描技術

所有病例行CCT掃描，采用佳能Aquilion ONE 320排16cm寬體探測器CT（Canon Medical，Japan）進行掃描。檢查方法：患者仰臥位、雙臂上舉，容積動態(tài)掃描。掃描參數(shù)：管電壓80kV，智能管電流，準直器寬度320×0.5mm，掃描視野（scan field of view，SFOV）32cm，機架旋轉(zhuǎn)時間0.275s，層間隔0.25mm，矩陣512×512，使用心臟標準重建算法FC15，重建厚度0.5mm，所有層面均以橫斷面重建。使用雙筒高壓注射器經(jīng)外周靜脈以1.3～ 1.7ml/s的速率注射非離子對比劑碘帕醇1.0～ 1.5 ml/kg (370mg/ml)。注射前使用1～2ml生理鹽水沖洗檢驗留置針是否通暢并防止血管內(nèi)未稀釋的對比劑導致偽影。對不能配合檢查的患兒給予10%水合氯醛0.4ml/kg口服或苯巴比妥5mg/kg肌注。

3.數(shù)據(jù)標注

所有VSD和ASD的缺損標注均由1名低年資醫(yī)師初步標注，再由1名先心病影像診斷經(jīng)驗豐富的高年資影像醫(yī)師審核確認后完成圖像標注。所有病例均根據(jù)心血管造影和手術結果為參考標準，通過觀察CT圖像上有無房、室間隔異常分流，對訓練集和測試集數(shù)據(jù)進行缺損標注，采用ITK-SNAP 3.8.0（www.itksnap.org）在CCT斷層圖像上相應位置進行室間隔缺損和房間隔的缺損標注，并記錄影像醫(yī)師對每例缺損的判別及標注時間。

4.模型訓練

本研究采用十折交叉驗證的方式對模型進行訓練。將總數(shù)據(jù)集分別從VSD、ASD數(shù)據(jù)中各隨機選取90%的缺損數(shù)據(jù)作為訓練集，10%的缺損數(shù)據(jù)及所有正常CCT數(shù)據(jù)作為測試集，共進行10次，10次結果的均值作為算法精度的估計。使用Faster R-CNN（faster region-based convolutional neural network）訓練CCT深度學習模型，對房室缺損位置進行檢測，如圖1所示。網(wǎng)絡骨干模型采用VGG 16。該檢測網(wǎng)絡使用Adam優(yōu)化器，0.0001學習率（learning rate），以及批處理（batch normalization，BN）為5的相關參數(shù)，硬件平臺為12GB英偉達顯卡，32GB內(nèi)存，i7 CPU，訓練總計100個epoch。圖像預處理中，首先將所有CCT圖像的灰度值截取到[-400，600]的CT值范圍內(nèi)并進行對比度歸一化處理，其次根據(jù)手工標記的缺損標記線生成其在圖像所對應的矩形框。在每次模型訓練過程中，首先將大小512×512的心臟二維斷層圖像輸入至區(qū)域生成網(wǎng)絡（region proposal network，RPN），RPN網(wǎng)絡輸出1024個矩形框候選區(qū)域（region proposal， RP）以及每個矩形框?qū)钠錇槿睋p位置的概率值（score），對于每一個候選區(qū)域，計算與該圖像所對應的金標準區(qū)域的交并比（intersection over union， IOU），若IOU＞0.7，記為正樣本，如果＜0.3，記為負樣本，然后用得到的正負樣本計算損失函數(shù)對模型進行訓練，使得模型收斂，得到該次訓練好的VSD/ASD檢測模型。

5.模型測試

本研究采用十折交叉驗證法來評估Faster R-CNN模型的分類性能。根據(jù)每次訓練的模型對測試集數(shù)據(jù)進行測試，如圖1所示，對于檢測到缺損的CT圖像層面，深度學習模型輸出預測的缺損位置及其對應的概率Score。按照預測閾值0.7，挑選出輸出概率Score＞0.7的位置并按照降序排列挑選最大概率所對應的位置輸出預測結果（見圖1綠框），同時生成與醫(yī)師標注的金標準計算所得的重合度Dice系數(shù)，對于未檢測到缺損的CT層面圖像將不生成綠框，其Dice系數(shù)為0。根據(jù)臨床上CT診斷缺損的標準，即通過觀察室間隔、房間隔的連續(xù)性是否有中斷來判斷有無室間隔或者房間隔缺損[4]，如果某一病例多個CCT層面中，有一層或一層以上層面模型自動生成出缺損綠框且Dice系數(shù)大于閾值，則將該病例認為模型預測陽性，反之則認為模型預測陰性。計算每一次測試的準確性、敏感性、特異性、AUC及誤檢率，并最終通過對比這十次分類結果的平均值，來評估Faster R-CNN對VSD及ASD的檢測效果。

6.統(tǒng)計方法

應用SPSS25.0(SPSS， Chicago， IL， USA)進行數(shù)據(jù)錄入、整理及分析。對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)數(shù)據(jù)由均值（標準差）表示，偏態(tài)數(shù)據(jù)由中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示。計算包括缺損檢測的準確度、敏感度、特異度等指標，以敏感度和特異度得到模型的ROC曲線，從而計算得到ROC曲線的曲線下面積（area under the curve， AUC）。每次測試結果均采用McNemar檢驗和Kappa檢驗比較深度學習模型與影像醫(yī)師對室間隔缺損和房間隔缺損的檢出能力，P＜0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.數(shù)據(jù)劃分

數(shù)據(jù)集共165例（表1），中位年齡9.00（5.00，14.75）個月，男性92例，女性73例，其中包括VSD病例84例，ASD病例66例，正常15例。每次分別從VSD、ASD數(shù)據(jù)集中各隨機選取90%的病例（135例）作為訓練集，10%的病例（15例）作為測試集，15例正常CCT也作為測試集，共進行10次。訓練集及測試集數(shù)據(jù)間相互獨立，數(shù)據(jù)集在任何一組患者之間沒有重疊。訓練集用于生成VSD/ASD深度學習模型，模型性能評價基于測試集結果得到。

2.深度學習模型檢測效能

Faster R-CNN深度學習模型經(jīng)過十折交叉驗證后的平均測試結果見表2。Faster R-CNN深度學習模型對總測試病例、VSD病例及ASD病例的檢測準確性分別為84.93%、86.84%及92.58%。深度學習總測試集模型、VSD模型及ASD模型的AUC值分別為0.85、0.81和0.89。在10次測試中，深度學習模型平均每次誤檢測4.5例，VSD相對于ASD更容易被誤診，平均每次測試中平均有2例正常被誤檢為缺損病例。深度學習模型對總測試病例、VSD病例及ASD病例的平均誤檢率為15.07%、13.16%及7.42%。對本研究中，深度學習模型對測試集病例進行測試，平均每張圖像0.15秒，平均每例測試時間約為30秒，而影像醫(yī)師對測試病例的平均每例缺損判別時間約為10分鐘。10次測試的McNemar檢驗P均大于0.05，且平均Kappa值為0.70（P＜0.05）。

表1 病例基本信息及數(shù)據(jù)構成

表2 十折交叉驗證平均結果

圖1 深度學習網(wǎng)絡架構圖。A、C為同一例VSD的輸入、輸出圖像，B、D為同一例ASD的輸入、輸出圖像；B、D紅框為醫(yī)師標注的缺損矩形框，綠框為深度學習模型生成的缺損矩形框；圖中Dic表示重合度Dice系數(shù)，Score表示深度學習模型預測的缺損位置對應的概率。

討 論

深度學習是利用多層神經(jīng)網(wǎng)絡從大量數(shù)據(jù)中進行學習，目前深度學習在醫(yī)學影像領域有著廣泛的應用，如圖像識別及分類、圖像分割、圖像配準、疾病輔助診斷等。本文通過Faster R-CNN模型輸入原始的CCT圖像，輸出室間隔缺損或房間隔缺損所在的位置。Faster R-CNN是一種用于目標檢測的深度學習技術，其最大的特點是在Fast R-CNN的基礎上加上RPN，RPN是一種可以進行端到端訓練的全卷積網(wǎng)絡（full convolutional network， FCN），可以生成高質(zhì)量的候選區(qū)域，然后送入Fast R-CNN進行檢測[9-10]。為了更加客觀地評價Faster R-CNN模型檢測室間隔缺損或房間隔缺損的性能，本文使用十折交叉驗證方法，將缺損數(shù)據(jù)集隨機分成10份，使用其中9份缺損數(shù)據(jù)進行訓練而將另外1份用作測試，并且每次補充1份正常CCT數(shù)據(jù)進行測試。該過程重復10次，每次使用的測試數(shù)據(jù)不同，可以避免VSD和ASD病例數(shù)據(jù)不平衡導致的結果差異及過擬合，經(jīng)過10次測試的平均結果用來評價Faster R-CNN深度學習模型。

本研究結果顯示，F(xiàn)aster R-CNN深度學習模型在10次不同的測試數(shù)據(jù)集中實現(xiàn)室間隔缺損和房間隔缺損檢測的平均準確度、敏感度、特異度等均較高（＞80%），平均AUC值大于0.85，同時深度學習模型對每例缺損的平均檢出時間也遠遠短于影像醫(yī)師的判讀時間，深度學習模型較影像醫(yī)師的判讀時間提高了20倍。該深度學習模型能夠?qū)SD或ASD這兩種不同位置的缺損檢測出來，VSD病例及ASD病例的平均檢測準確度、敏感度、特異度均較高（＞75%），平均AUC值均大于0.80，并且ASD的檢測準確度和敏感度較VSD高，深度學習模型對ASD的檢出能力尤為顯著。本研究通過10次測試的McNemar檢驗和Kappa檢驗，表明Faster R-CNN深度學習模型與影像醫(yī)師每次對VSD和ASD的檢測均沒有差異（P＞0.05），并且具有較高的一致性（平均Kappa值為0.70，P＜0.05），提示其可以作為一種輔助影像醫(yī)師進行VSD和ASD檢測的方法。

Faster R-CNN深度學習模型對ASD病例的敏感度更高，其對VSD病例的誤檢率大于ASD。室間隔缺損更容易誤檢的原因可能是心底部靠近主動脈竇位置的室間隔組織較薄，不同于肌部及心尖部較厚的室間隔組織，加上CT掃描時左右心室對比劑濃度的不均勻性，可能在主動脈竇部被誤認為存在較薄的室間隔組織影像，或受到CT掃描層厚的影響，可能檢測不到分流部位，從而造成深度學習模型對室間隔缺損的檢測發(fā)生遺漏。跟影像醫(yī)師相比，深度學習模型存在一定的假陽性率，在相對正常的CCT測試中，平均有兩例正常CCT被誤檢測為室間隔或房間隔缺損陽性，觀察假陽性病例后發(fā)現(xiàn)，在CT斷層圖像上的基底層面主動脈瓣竇位置存在相對較薄的室間隔或房間隔組織，容易被誤認為是室間隔或房間隔組織中斷的小缺損。因此，在接下來的研究中需要增加多種缺損類型的訓練數(shù)據(jù)，不斷地迭代更新模型，以提高模型對缺損尤其是室間隔缺損檢測的敏感度和準確度。

有研究表明，使用人工智能技術輔助檢測室間隔缺損或房間隔缺損具有一定的優(yōu)勢。Gharehbaghi等[11]使用一種機器學習方法時間增長神經(jīng)網(wǎng)絡區(qū)分室間隔缺損心音、房室瓣反流心音和兒童正常心臟心音，其準確度和靈敏度達到86.7%和83.3%。楊宏波等[12]使用人工智能心音信號特征提取技術對先天性房間隔缺損心音進行輔助篩查，其準確率為69.1%。劉凱等[10]利用深度學習Faster R-CNN對胸部X線平片亞實性結節(jié)進行檢出，其敏感度和假陽性率分別69.64%和55.36%。本研究將深度學習Faster R-CNN方法用于室間隔缺損和房間隔缺損的檢測，較前述研究具有更佳的檢出效果，其對于總測試病例的平均準確度和平均敏感度均達到85%及以上，平均每個病例的檢測時間在30秒左右，大大縮短了影像醫(yī)師對每個病例的診斷時間，提高了診斷效率，并且利用十折交叉驗證表明該模型對不同的VSD或ASD都有良好的檢出能力，具有很好的魯棒性。

本研究也存在一些局限性。第一，本研究的測試集病例數(shù)偏小，但本文已通過十折交叉驗證的方法避免單次不平衡的測試集導致的結果差異，未來還需增加缺損病例數(shù)進行外部測試，爭取獲得更加客觀的深度學習模型評價結果。第二，本研究雖然能較好地檢測室間隔缺損或房間隔缺損，但測試病例中室間隔缺損多為膜周部室間隔缺損，房間隔缺損多為繼發(fā)孔型房間隔缺損，均屬于較為簡單、單一的缺損類型，未能覆蓋臨床上所有的缺損類型。實際臨床上除了單純的室間隔缺損或房間隔缺損的病例，還有合并其他先天性心臟病畸形，檢測難度更大。由于目前臨床上往往通過CCT及ECHO綜合診斷室間隔缺損或房間隔缺損，未來可進一步增加多種類、多樣性的室間隔缺損和房間隔缺損ECHO數(shù)據(jù)進行訓練，以獲得更加適應臨床使用的深度學習模型。

綜上所述，隨著人工智能及深度學習技術的發(fā)展，如能運用深度學習方法協(xié)助醫(yī)師進行先天性心臟病中房間隔缺損或室間隔缺損的輔助診斷，還可以節(jié)約人力，還可以減少因診斷疲勞引起的人為診斷錯誤，提高偏遠地區(qū)醫(yī)師對先天性心臟缺損的輔助診斷和教育培訓。