張琴霞，張海福，呂 群

(1.杭州師范大學(xué)，浙江 杭州 311121；2.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 a.呼吸內(nèi)科；b.心血管內(nèi)科，浙江 杭州 310015)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和冠狀動脈疾病是老年人常見的慢性疾病，是全球最主要的死亡原因，吸煙是兩者共同的主要危險(xiǎn)因素[1]。COPD患者中冠心病的患病率為10.38%，因COPD死亡的患者中20.50%存在心血管病因[2]。COPD造成更多心血管疾病發(fā)生的原因可能有以下幾點(diǎn)：COPD患者長期肺部慢性炎癥引起血管炎癥反應(yīng)，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)COPD患者體內(nèi)血小板活化狀態(tài)增加，在動脈粥樣硬化血栓形成中起關(guān)鍵作用[3]。

替格瑞洛是一種口服的、可逆的、直接作用于腺苷二磷酸受體P2Y12的抑制劑，它比氯吡格雷起效更快，對血小板的抑制作用更明顯。PLATO研究[4]顯示與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以在不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，顯著降低心血管死亡、心肌梗死以及卒中的風(fēng)險(xiǎn)。但替格瑞洛比氯吡格雷更易誘發(fā)呼吸困難[5]，COPD患者與非COPD患者相比，發(fā)生呼吸困難相關(guān)事件更多(26.1% vs 15.3%)，藥物停用率也更高(2.5% vs 0.9%)[6]。

COPD和冠心病作為慢性疾病均需要長期維持治療，而替格瑞洛引起COPD患者更頻繁出現(xiàn)氣促、呼吸困難等癥狀，使得患者的生活質(zhì)量和依從性均下降。所以本文對COPD合并冠心病患者應(yīng)用替格瑞洛和氯吡格雷在不良反應(yīng)的發(fā)生情況及其心血管安全性方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料與方法

1.1資料來源 我們通過中文關(guān)鍵詞“慢性阻塞性肺病”、“替格瑞洛”、“冠心病”，英文關(guān)鍵詞“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“ticagrelor”、“coronary artery disease”，在國內(nèi)外包括中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方、PubMed、OVID、web of science等數(shù)據(jù)庫上檢索符合條件的臨床試驗(yàn)。檢索時(shí)間為2005年1月1日至2020年3月20日。病例報(bào)告、綜述文章、會議報(bào)告、臨床指南等均被排除在外。

1.2數(shù)據(jù)提取和臨床終點(diǎn) 根據(jù)數(shù)據(jù)提取表，我們對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了數(shù)據(jù)提取，包括各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的第一作者、發(fā)表年份、隨訪時(shí)間以及患者的吸煙史、哮喘、高血壓病、糖尿病、高脂血癥等基本特征。呼吸困難發(fā)生情況、出血以及心血管源性不良事件是本研究的主要終點(diǎn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane的隨機(jī)試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具在隨機(jī)分配方法、盲法實(shí)施、選擇偏倚、數(shù)據(jù)完整性等方面進(jìn)行評估。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 我們使用Revman 5.3進(jìn)行meta析。采用χ2對納入試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用I2進(jìn)行異質(zhì)性定量分析，若I2≤50%時(shí)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。所有分類變量采用優(yōu)勢比(OR)以及95%置信區(qū)間(95%CI)表示，若P<0.05，說明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入研究基本特征以及質(zhì)量評價(jià) 通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，僅納入替格瑞洛對比氯吡格雷的臨床試驗(yàn)，最終篩選出7篇符合條件的文獻(xiàn)(文獻(xiàn)篩選流程見圖1)，2項(xiàng)為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，4項(xiàng)為臨床對照試驗(yàn)(clinical controlled trail, CCT)，1項(xiàng)為回顧性研究，共1 711例冠心病合并COPD患者，男性(68.3%)為主要群體，在納入的數(shù)據(jù)中吸煙者占75.2%，隨訪時(shí)間由1月至1年，絕大部分患者隨訪時(shí)間為1年，納入研究的基本特征見表1。采用Cochrane的隨機(jī)試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.2Meta分析結(jié)果 對7項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，在呼吸困難方面(圖3)，替格瑞洛組的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組(24.5% vs 13.8%，OR：2.04，95%CI：1.56-2.66，P<0.05)，所有使用替格瑞洛的患者中只報(bào)道了15例因?yàn)閲?yán)重呼吸困難而停藥。使用替格瑞洛與氯吡格雷在出血方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR：1.02，95%CI：0.75-1.38)。在不良心血管事件方面(圖4)，替格瑞洛組對比氯吡格雷組都具有顯著優(yōu)勢，不良心血管事件發(fā)生率為11.7% vs 20.3%(OR：0.52，95%CI：0.40-0.68，P<0.05)，心肌梗死率為6.8% vs 10.6%(OR：0.61，95%CI：0.43-0.87，P<0.05)，卒中發(fā)生率為1.1% vs 2.9%(OR：0.41，95%CI：0.20-0.84，P<0.05)，心源性死亡率為4.9% vs 8.8%(OR：0.53，95%CI：0.35-0.79，P<0.05)。

圖3 呼吸困難和出血發(fā)生情況meta分析森林圖

圖4 心血管源性不良事件發(fā)生情況meta分析森林圖

3 討 論

本研究共納入7項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在770例使用替格瑞洛治療的冠心病合并COPD患者中，189例(24.5%)患者出現(xiàn)了呼吸困難癥狀，其中15例患者因嚴(yán)重呼吸困難而停藥。雖然應(yīng)用替格瑞洛治療的患者呼吸困難發(fā)生率顯著高于應(yīng)用氯吡格雷者，但因此導(dǎo)致的停藥率并不高。在心肌梗死、卒中、心源性死亡等方面，替格瑞洛組的療效均顯著優(yōu)于氯吡格雷組，而兩組的出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前，在我國約有7.76%的男性和4.07%的女性受COPD的困擾，并且其已成為我國三大死亡原因之一，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]。COPD不僅導(dǎo)致患者內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)顯著增強(qiáng)血小板的反應(yīng)活性，對經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響[14]。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，克服了氯吡格雷的大部分限制，具有更快的起效速度和更強(qiáng)、更穩(wěn)定的血小板反應(yīng)活性抑制作用，因其具有良好的臨床療效，被廣泛用作急性冠狀動脈綜合征患者的一線抗血小板藥物[15]。替格瑞洛可以調(diào)節(jié)冠心病合并COPD患者的內(nèi)皮功能障礙，調(diào)控冠心病治療中的血小板反應(yīng)活性[16]；并且可以正向調(diào)控HES1和SIRT1基因，減輕全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]，起到保護(hù)心血管作用，獲得更好的臨床預(yù)后。

替格瑞洛不僅可以通過結(jié)合P2Y12受體抑制血小板，也可以通過腺苷途徑產(chǎn)生抗血小板作用。但全身腺苷濃度的增高也可能是導(dǎo)致呼吸困難發(fā)生的機(jī)制，過多的腺苷可以影響腺苷受體，刺激肺迷走神經(jīng)C類纖維，在主觀上導(dǎo)致呼吸困難的發(fā)生[18]。GLOBAL LEADERS試驗(yàn)顯示[19-20]，在使用替格瑞洛治療的患者中，有17.8%的患者出現(xiàn)呼吸困難癥狀，且在COPD人群中出現(xiàn)的比例更高，但在1年和2年隨訪中，與氯吡格雷相比，兩者在主要不良心血管事件、出血事件方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明替格瑞洛雖然可誘發(fā)呼吸困難，但對其療效以及安全性無明顯影響。有COPD、哮喘等呼吸系統(tǒng)病史的患者可能更容易受到替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難影響，但臨床觀察并沒有發(fā)現(xiàn)其對肺的功能以及狀態(tài)造成影響[21]。國內(nèi)回顧性研究顯示雖然COPD患者中替格瑞洛相關(guān)呼吸困難較常見，但患者呼吸困難指數(shù)以及肺功能FEV1/ FVC(%)、FEV1% pred均較氯吡格雷組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。肺部感染是COPD患者常見的不良事件，在PLATO研究[22]回顧性分析顯示，使用替格瑞洛治療的患者在發(fā)生肺部感染、敗血癥等肺部不良事件時(shí)的死亡率更低，這可能是因?yàn)樘娓袢鹇寰哂懈鼜?qiáng)的抑制血小板作用，減輕炎癥反應(yīng)從而減輕肺部損傷。

呼吸困難在急性冠狀動脈綜合征患者入院或出院時(shí)均很常見，可能原因包括心力衰竭出現(xiàn)或加重、使用β-受體阻滯劑或出現(xiàn)復(fù)發(fā)性缺血事件等。而存在呼吸困難的急性冠狀動脈綜合征患者往往具有較低的生活質(zhì)量和較高的再入院或死亡風(fēng)險(xiǎn)[23]。替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難大部分在用藥早期出現(xiàn)，所以對于冠心病合并COPD這類特殊人群更應(yīng)仔細(xì)地對呼吸困難癥狀進(jìn)行鑒別，采取妥善的管理，避免藥物替換所致支架內(nèi)血栓的形成以及計(jì)劃外住院風(fēng)險(xiǎn)的增加[24]。此外，在出院幾周或幾個(gè)月后也有可能出現(xiàn)替格瑞洛相關(guān)的遲發(fā)性呼吸困難，雖然發(fā)生率較低，但平均每20例接受替格瑞洛治療的門診患者中就有1例因出現(xiàn)呼吸困難而就診[25]。對于合并有肺部疾病的患者，門診醫(yī)生需要更全面考慮呼吸困難的原因。

而對于替格瑞洛誘發(fā)的呼吸困難并不是不可干預(yù)的，使用茶堿類藥物可顯著緩解患者的臨床癥狀。劉亞梅等[26]報(bào)道了應(yīng)用多索茶堿治療1天后，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的緩解率即高達(dá)93%，而對于血小板聚集率以及心血管不良事件均無影響。茶堿不僅可以通過與腺苷競爭來刺激呼吸運(yùn)動，緩解氣促；還能刺激內(nèi)源性兒茶酚胺釋放，競爭性抑制腺苷α1受體介導(dǎo)心臟的負(fù)性效應(yīng)[27]。茶堿類藥物是呼吸科用于改善患者氣促癥狀的常用藥物，對于替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難，它可以在不影響心血管疾病預(yù)后的同時(shí)顯著改善患者不良癥狀。

本研究存在一定局限性：本研究納入文獻(xiàn)中RCT數(shù)量較少，多數(shù)臨床試驗(yàn)的樣本量較少；對COPD的嚴(yán)重程度未進(jìn)行詳細(xì)分析，可能會對呼吸困難的發(fā)生率造成一定影響。

綜上所述，替格瑞洛在降低心血管源性不良事件上有顯著優(yōu)勢，雖然在冠心病合并COPD患者中有誘發(fā)呼吸困難發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但在大多數(shù)情況下是輕到中度的呼吸困難，極少導(dǎo)致停藥的發(fā)生。所以對于冠心病合并COPD這一特殊群體，在應(yīng)用替格瑞洛治療時(shí)應(yīng)對患者呼吸道進(jìn)行更加細(xì)致的評估及管理，并及時(shí)緩解呼吸困難癥狀。