鄧江紅，李彩鳳，韓彤昕，鄺偉英，王江，張俊梅，檀曉華，李超，李妍，樸玉蓉，李士朋

[國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院） 風(fēng)濕免疫科，北京 100045]

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種累及多系統(tǒng)的慢性、異質(zhì)性自身免疫性疾病。與成人SLE 相比，兒童期發(fā)病的SLE 病死率更高，主要器官受累和發(fā)生各類并發(fā)癥的比例更高[1]。血栓事件是SLE 的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致狼瘡患兒病死的重要原因[2]。既往的研究表明，SLE 本身是發(fā)生血栓事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。在狼瘡合并血栓事件中，既包括外周動(dòng)靜脈血栓，又包括顱內(nèi)血栓，其中包括罕見(jiàn)的腦靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis, CVST）[4]。在兒童狼瘡中，不同部位血栓發(fā)生情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不明確。

本研究對(duì)北京兒童醫(yī)院新確診的兒童SLE 合并血栓患者進(jìn)行回顧性分析，研究?jī)和诎l(fā)病的SLE 患者顱內(nèi)、顱外血栓的發(fā)生情況，并比較其臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等因素，旨在發(fā)現(xiàn)SLE 患兒發(fā)生顱內(nèi)、外血栓的危險(xiǎn)因素，為有效地預(yù)防和早期診斷血栓性疾病奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年1月—2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院收治的SLE 患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲；診斷為SLE；診斷為動(dòng)脈或靜脈血栓。SLE 的診斷依據(jù)1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。血栓的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)方法評(píng)估，包括多普勒超聲檢查、血管造影、CT 或核磁共振等。

1.2 方法

收集所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒人口學(xué)資料（性別、年齡、出生日期等）、臨床表現(xiàn)、活動(dòng)度評(píng)估及治療、病程及隨訪資料等，并收集實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)及血栓相關(guān)數(shù)據(jù)等，包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、D 二聚體、自身免疫性和血管炎癥標(biāo)記物（抗核抗體、抗雙鏈DNA、可提取核抗原抗體ENA、C 反應(yīng)蛋白、C3、C4、尿蛋白等）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用Fisher 確切概率法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

本研究共收治SLE 患兒1395 例，其中合并血栓患兒27 例。合并血栓患兒中6 例（22.22%）發(fā)生顱內(nèi)血栓作為顱內(nèi)血栓組，21 例（77.78%）發(fā)生顱外血栓作為顱外血栓組。顱內(nèi)血栓組全部為女性；平均年齡（12.74±0.54）歲；從診斷SLE 到血栓形成的平均時(shí)間為（22.7±9.4）d（診斷前10 d 到診斷后2 個(gè)月）。顱外血栓組中女性15 例，男性6 例；平均年齡（11.66±0.45）歲，從診斷SLE 到血栓形成的平均時(shí)間為（118.5±54.4）d（診斷后5d 到1年）。兩組人口學(xué)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組SLE 臨床表現(xiàn)比較

顱內(nèi)血栓組中1 例為腦梗死患兒，以偏癱為主要表現(xiàn)，影像學(xué)檢查提示為側(cè)腦室體旁及豆?fàn)詈藚^(qū)、雙側(cè)半卵圓中心血栓形成；5 例為CVST 患兒，5 例患者共累及11 個(gè)靜脈竇部位血栓形成，其中橫竇血栓形成最常見(jiàn)（5/11，45%），其次為乙狀竇血栓形成（3/11，27%）、上矢狀竇血栓形成（2/11，18%）和直竇血栓形成（1/11，9%）。臨床表現(xiàn)主要為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、持續(xù)頭痛、惡心和/或嘔吐、頭暈。顱外血栓組中最常見(jiàn)出現(xiàn)血栓的部位為股總靜脈（10/21，47%），其次為髂外靜脈（8/21，38%），股深淺靜脈血栓居第3 位（5/21，24%）。臨床癥狀主要表現(xiàn)為栓塞部位的局部癥狀，有8 例無(wú)明顯臨床癥狀，其中5 例為透析患者。兩組合并腎臟受累、神經(jīng)系統(tǒng)受累比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顱外血栓組合并腎臟受累比例較顱內(nèi)血栓組高（P＜0.05），顱內(nèi)血栓組合并神經(jīng)系統(tǒng)受累比例較顱外血栓組高（P＜0.05）。兩組診斷SLE 時(shí)SLE 疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）、診斷血栓時(shí)SLEDAI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及預(yù)后

兩組Hb、尿蛋白、C3、C4 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顱外血栓組的Hb、C3、C4 水平較顱內(nèi)血栓組低，尿蛋白水平較顱內(nèi)血栓組高（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。顱內(nèi)血栓組均行腰椎穿刺。腦脊液病原菌試驗(yàn)（細(xì)菌、病毒、真菌）均為陰性。兩組均給予了激素及免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯等）治療原發(fā)病，患兒明確診斷血栓后均接受規(guī)范抗凝治療，未出現(xiàn)溶栓相關(guān)的并發(fā)癥?；純壕M(jìn)行規(guī)律隨訪，時(shí)間1 個(gè)月至3年。兩組血栓均有一定程度的好轉(zhuǎn)，其中顱內(nèi)血栓組1 例（16.7%）患兒血栓消失再通，顱外血栓組11 例（52.4%）患兒血栓消失再通。兩組均未發(fā)生血栓相關(guān)的病死事件。

表1 兩組人口學(xué)資料比較

表2 兩組SLE 臨床表現(xiàn)比較

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查比較

3 討論

SLE 合并血栓，尤其是顱內(nèi)血栓相對(duì)少見(jiàn)。北京兒童醫(yī)院作為國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，每年收治大量來(lái)自全國(guó)各地的SLE 患兒，過(guò)去14年的1 395 例狼瘡入院患兒中，僅有27 例合并血栓[6]。本研究中顱內(nèi)血栓患兒均是女性，女性顱內(nèi)血栓尤其是CVST 的高發(fā)病率與成人SLE 的研究結(jié)果相似[7]。顱內(nèi)血栓的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，患兒均有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)如頭痛、嘔吐等，而SLE 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累也可出現(xiàn)類似的表現(xiàn)[8]，因此兒童期發(fā)病的SLE 中孤立的顱內(nèi)血栓診斷仍然是一個(gè)特別的挑戰(zhàn)。大多數(shù)狼瘡頭痛是慢性的，不伴有顱內(nèi)壓升高或其他神經(jīng)癥狀，嚴(yán)重、持續(xù)的頭痛更需注意顱內(nèi)靜脈竇血栓的診斷。除頭痛外，約半數(shù)血栓患兒還出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇發(fā)作、乳頭水腫和提示血栓形成部位的偏癱。該癥狀也是影像學(xué)評(píng)估的適應(yīng)證[9]，影像學(xué)檢查對(duì)顱內(nèi)血栓形成和SLE 神經(jīng)系統(tǒng)受累有非常重要的鑒別價(jià)值。因此需完善必要的輔助檢查如頭顱影像學(xué)檢查或腦脊液檢查，尤其是懷疑CVST 時(shí)，影像學(xué)檢查是確診的有效工具[9]。顱外靜脈血栓中又以股總靜脈及髂外靜脈最為常見(jiàn)，提示狼瘡本身為血管炎癥病變，存在血流淤滯、血管內(nèi)皮受損等易導(dǎo)致血栓的因素，且本研究中有5 例患兒為透析后無(wú)癥狀的導(dǎo)管相關(guān)的深靜脈血栓，故在常規(guī)篩查中需注意血栓性疾病的篩查，以提高該病的檢出率。

從發(fā)病時(shí)間上來(lái)看，顱內(nèi)血栓組早于顱外血栓組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量少有關(guān)。顱內(nèi)血栓組發(fā)病時(shí)間較短可能是由于其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更易引起重視，更容易被早期發(fā)現(xiàn)。已有研究發(fā)現(xiàn)狼瘡性腎炎患兒發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10]，特別是伴有大量蛋白尿的腎病患兒更容易發(fā)生深靜脈血栓[11]。另外，腎臟病變相關(guān)的低蛋白血癥、高凝狀態(tài)及繼發(fā)的高脂血癥等都是易發(fā)生血栓的高危因素[12]，膜性腎病后由于抗血栓因子丟失而導(dǎo)致高凝狀態(tài)也可能參與血栓形成[13]。顱內(nèi)、外血栓患兒的這些差異提示2 類血栓的發(fā)病機(jī)制可能不盡相同，有待于未來(lái)進(jìn)一步深入研究。發(fā)生血栓患兒在診斷時(shí)和血栓時(shí)的SLEDAI評(píng)分均明顯升高，與既往研究一致[14]，雖兩組之間無(wú)明顯差異，但平均SLEDAI ＞ 9，屬于疾病中重度活動(dòng)狀態(tài)，提示對(duì)于中重度狼瘡患兒，需密切注意血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

從實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果來(lái)看，顱外血栓組Hb 水平更低，尿蛋白明顯升高，補(bǔ)體水平明顯降低，而這些指標(biāo)均與病情活動(dòng)度有關(guān)，提示顱外血栓患兒病情活動(dòng)更明顯，進(jìn)一步提示可能不同的機(jī)制或觸發(fā)因素參與顱內(nèi)外血栓的發(fā)生。有待于未來(lái)更深入的研究去揭示這一原因。筆者前期的研究也發(fā)現(xiàn)，腎臟受累、D-二聚體升高的患兒更需警惕血栓發(fā)生[6]，這些指標(biāo)能否成為血栓的早期預(yù)警指標(biāo)，需要大樣本的病例對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)，但至少提示該類患兒應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)早期加用小劑量抗凝治療預(yù)防血栓形成。另外，雖然文獻(xiàn)報(bào)道抗磷脂抗體陽(yáng)性的患兒發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，但筆者前期研究發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體陽(yáng)性與陰性患兒發(fā)生血栓的時(shí)間、血栓的恢復(fù)時(shí)間及血栓累及部位比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體在顱內(nèi)外血栓的患兒中也無(wú)差異。有待于進(jìn)一步的研究揭示其原因。

本研究中引起血栓的潛在原因是SLE，這些患兒SLE 活動(dòng)性高，病情進(jìn)展迅速，均采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療[15]，并根據(jù)目前對(duì)兒童血栓的治療指南推薦，對(duì)血栓患兒給予積極抗凝治療，取得良好的療效[16]。本研究中患兒均獲得較好的療效，這與早期診斷和及時(shí)治療有關(guān)。

但本研究也有一定的局限性。由于本研究是單中心的回顧性研究，且血栓患兒數(shù)較少，尤其是顱內(nèi)血栓的患兒更為罕見(jiàn)，尤其是沒(méi)有無(wú)血栓的對(duì)照組，不利于得出確定性的結(jié)論，但本研究結(jié)果為今后開(kāi)展更大樣本和更深入的研究提供了線索和思路。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SLE 合并顱內(nèi)、外血栓形成有不同的特點(diǎn)，可能涉及不同的發(fā)病機(jī)制。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是顱內(nèi)血栓最常見(jiàn)的癥狀，顱內(nèi)血栓以CVST更為多見(jiàn)，橫竇是CVST 最常見(jiàn)的部位。合并腎臟受累的患兒更易發(fā)生顱外血栓。早期診斷、積極治療、結(jié)合抗凝治療可明顯改善兒童期發(fā)病的SLE 合并血栓患兒的預(yù)后。