苑建鑫，李萃萃，修波

（1.天津市泰達醫(yī)院 急診外科，天津 300347；2.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，北京 100700）

急性腦出血是指腦實質(zhì)內(nèi)血管破裂導(dǎo)致的急性出血，致殘率、致死率極高，半年內(nèi)病死率高達50%，可在半年內(nèi)恢復(fù)自理能力的患者僅有20%，預(yù)后差[1]。該病的常用治療方法為手術(shù)治療，然而患者術(shù)后極易并發(fā)腦水腫，引發(fā)腦組織出現(xiàn)不可逆損傷。急性腦出血后腦水腫可導(dǎo)致患者神經(jīng)細胞凋亡、軸突變性，影響患者的生活質(zhì)量和生命安全[2]。既往研究表明[3]，急性腦出血后腦水腫產(chǎn)生的主要原因有炎癥反應(yīng)及出血周圍腦組織微血管通透性增加。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）常用于評價機體炎癥反應(yīng)嚴重程度，TNF-α 含量升高可促進患者血管通透性及局部神經(jīng)功能損傷[4]。神經(jīng)生長因子（nerve growth factor, NGF）常用于評價機體神經(jīng)功能，與患者腦出血后腦水腫及預(yù)后息息相關(guān)[5]。現(xiàn)臨床有關(guān)血清TNF-α、NGF 與急性腦出血后腦水腫程度及預(yù)后關(guān)系的報道較為少見。鑒于此，本次研究通過探討其在急性腦出血后不同嚴重程度腦水腫患者中的表達情況，以期為臨床診治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2018年6月解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心收治的急性腦出血患者200 例為研究對象。納入標準：①所有患者腦出血診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會制定的相關(guān)診斷標準[6]；②所有患者均經(jīng)MRI 或頭顱CT 證實為腦出血；③均為首次出血；④發(fā)病至入院時間＜24 h；⑤均用相同方法行保守治療，入院時間＞14 d；⑥患者及其家屬知情并簽署同意書。排除標準：①伴有心、肝、腎、肺等臟器功能不全者；②合并惡性腫瘤者；③血管畸形或動脈瘤破裂所導(dǎo)致的急性出血者；④合并感染或其他腦血管疾病可能影響患者血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥合并其他急、慢性炎癥性疾病者。所有患者入院后均進行CT 定量掃描，同時計算患者腦水腫體積，根據(jù)腦水腫體積將入選患者分為輕度水腫組（水腫范圍＜2 cm）68 例、中度水腫組（水腫范圍不超過一側(cè)大腦半球的1/2）70 例、重度水腫組（水腫范圍超過一側(cè)大腦半球的1/2）62 例。其中，輕度水腫組男性36 例，女性32 例；年齡（57.54±5.17）歲。中度水腫組男性34 例，女性36 例；年齡（58.12±5.38）歲。重度水腫組男性38 例，女性24 例；年齡（56.84±5.10）歲。3 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準同意。

1.2 治療方法

所有患者入院后詢問病史，搜集患者年齡、性別、體重指數(shù)等一般資料；入院后均給予腦出血的常規(guī)治療，包括甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓、控制血壓、藥物止血、營養(yǎng)神經(jīng)等治療。

1.3 血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度檢測

于患者腦出血后第1 天、第3 天、第7 天和第14 天采集清晨空腹靜脈血3 ml，2 800 r/min 離心8 min，取上清液，置于-40℃冰箱保存待測。血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 隨訪

所有患者均隨訪至出院，平均隨訪時間（14.48±2.37）d，死亡則定義為終點時間。隨訪期間死亡28 例為死亡組，存活172 例為存活組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗或單因素方差分析或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗，計數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料以頻數(shù)表示，比較行H檢驗。相關(guān)分析用Pearson 法，采用Logistic 回歸模型分析影響急性腦出血患者死亡的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者腦出血不同時間點血清TNF-α 比較

3 組患者在腦出血第1 天、第3 天、第7 天及第14 天的血清TNF-α 質(zhì)量濃度比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的TNF-α 有差異（F=423.939，P=0.000）。②3 組TNF-α 有差異（F=4.550，P=0.012），隨著腦水腫嚴重程度的升高患者血清TNF-α 質(zhì)量濃度升高。③3 組的TNF-α 變化趨勢有差異（F=259.312，P=0.000）。見表1。

2.2 3 組患者腦出血不同時間點血清NGF 的比較

3 組患者在腦出血第1 天、第3 天、第7 天及第14 天的血清NGF 質(zhì)量濃度比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的NGF 有差異（F=1091.491，P=0.000）；②3 組的NGF 有差異（F=102.700，P=0.000），隨著腦水腫嚴重程度的升高患者血清NGF 質(zhì)量濃度升高；③3 組的NGF 變化趨勢有差異（F=16094.879，P=0.000）。見表2。

2.3 存活組與死亡組一般資料、腦水腫嚴重程度及血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度比較

存活組體重指數(shù)、腦水腫嚴重程度及血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度均低于死亡組（P＜0.05），存活組性別構(gòu)成比高于死亡組（P＜0.05），年齡大于死亡組（P＜0.05）。見表3。

2.4 血清TNF-α、NGF 與急性腦出血后腦水腫嚴重程度的相關(guān)性

血清TNF-α、NGF 與急性腦出血后腦水腫嚴重程度呈正相關(guān)（P＜0.05），即血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度越高，急性腦出血后腦水腫越嚴重。見表4。

表1 3 組患者腦出血不同時間點血清TNF-α 質(zhì)量濃度比較 （pg/ml，±s）

表1 3 組患者腦出血不同時間點血清TNF-α 質(zhì)量濃度比較 （pg/ml，±s）

組別 n 第1 天 第3 天 第7 天 第14 天輕度水腫組 68 48.84±11.98 61.51±10.27 69.65±9.40 76.73±10.37中度水腫組 70 66.35±14.87 78.89±13.28 86.91±11.02 93.78±9.36重度水腫組 62 98.67±12.86 101.19±11.32 108.56±12.81 117.23±10.55

表2 3 組患者腦出血不同時間點血清NGF 質(zhì)量濃度比較 （μg/ml，±s）

表2 3 組患者腦出血不同時間點血清NGF 質(zhì)量濃度比較 （μg/ml，±s）

組別 n 第1 天 第3 天 第7 天 第14 天輕度水腫組 68 4.93±1.16 5.52±1.23 6.18±1.31 6.84±1.09中度水腫組 70 7.12±1.42 8.23±1.21 10.23±1.56 13.67±2.86重度水腫組 62 10.84±1.98 12.32±1.74 14.35±2.87 17.65±3.40

表3 存活組與死亡組一般資料、腦水腫嚴重程度、血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度比較

2.5 血清TNF-α、NGF 與患者預(yù)后不良的關(guān)系

以患者是否死亡作為因變量，以性別、年齡、體重指數(shù)、腦水腫嚴重程度及血清TNF-α、NGF 為自變量并賦值引入Logistic 回歸模型（引入水準=0.05，剔除水準=0.10），多因素分析結(jié)果表明，腦水腫嚴重程度（=1.091，95% CI：1.020，1.275）、血清TNF-α（=1.059，95% CI：1.011，1.176）、NGF（=0.972，95% CI：0.778，0.998）是急性腦出血患者死亡的危險因素。見表5。

表4 血清TNF-α、NGF 與急性腦出血后腦水腫嚴重程度的相關(guān)性

表5 影響急性腦出血患者死亡的危險因素Logistic 回歸分析結(jié)果參數(shù)

3 討論

急性腦出血后腦水腫是腦出血患者常見的繼發(fā)性損傷，是指腦出血后血腫壓迫鄰近組織，引發(fā)血管自身調(diào)節(jié)障礙，從而導(dǎo)致腦內(nèi)血腫周圍水分增加進而促使腦容積增大的一種病理現(xiàn)象，是導(dǎo)致急性腦出血患者死亡的主要原因[7-8]。急性腦出血后腦水腫的發(fā)生發(fā)展機制目前尚未完全闡明，研究顯示[9]，炎癥介質(zhì)在急性腦出血后腦水腫的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。腦出血發(fā)作早期，血腫占位效應(yīng)引發(fā)炎癥細胞浸潤，黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)被激活致使大量氧自由基被釋放，血管內(nèi)皮細胞受損，引發(fā)細胞毒性腦水腫，同時增加血管通透性引發(fā)血管性腦水腫[10-12]。若未進行及時有效的治療，將導(dǎo)致血腫體積繼續(xù)增大，加重機體腦組織損傷。神經(jīng)功能與血管功能是影響急性腦出血后腦水腫患者康復(fù)的重要臨床指標，因患者腦出血后病理生理均出現(xiàn)不同程度的變化，血清中細胞因子水平變化可能有助于提示患者病情[13-14]。

本研究結(jié)果表明，相同腦水腫體積情況下，腦水腫時間越長的其血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度也越高，相同檢測時間情況下，腦水腫體積越大的患者其血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度也越高，且存活組血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度均低于死亡組。提示血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度與急性腦出血后腦水腫的體積變化有關(guān)，可能參與其生理病理發(fā)展過程，動態(tài)檢測血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度可能有助于及時準確地了解患者急性腦出血后腦水腫及預(yù)后情況。TNF-α 具有廣泛的生物學(xué)活性功能，主要由單核巨噬細胞及內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生并分泌，參與機體炎癥反應(yīng)、凝血及免疫防御等多個過程[15-16]。李夏等[17]研究證實，TNF-α 在急性腦出血后神經(jīng)組織中的表達升高，可作為急性腦出血后機體炎癥反應(yīng)程度的標志物。TNF-α 升高誘導(dǎo)機體中性粒細胞及淋巴細胞分泌多種細胞因子，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重腦組織損傷。NGF 是一種影響神經(jīng)細胞發(fā)育、存活的多功能神經(jīng)營養(yǎng)性因子，可促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、損傷及修復(fù)，病理狀態(tài)下能夠保護神經(jīng)元免受損傷[18]。TNF-α 質(zhì)量濃度越高提示機體腦組織損傷越嚴重。既往研究表明[19]，NGF 對腦出血血腫周圍損傷神經(jīng)元具有修復(fù)和保護作用。NGF 對出血性腦損傷的主要保護機制為NGF 的抗自由基作用、維持細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)、抑制細胞凋亡以及促進神經(jīng)細胞功能恢復(fù)[18]。Pearson 相關(guān)分析顯示血清TNF-α、NGF 與急性腦出血后腦水腫嚴重程度呈正相關(guān)，提示臨床可通過上述指標聯(lián)合檢測以對急性腦出血后腦水腫患者進行更為準確的評估。Logistic 回歸分析結(jié)果表明，腦水腫嚴重程度及血清TNF-α、NGF 是急性腦出血患者死亡的危險因素。進一步證實腦水腫嚴重程度及血清TNF-α、NGF 在腦出血生理病理發(fā)展過程中的臨床意義。同時提示在針對急性腦出血患者的治療過程中，可以降低血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度，縮小腦水腫體積為主要治療目標，改善預(yù)后。

綜上所述，急性腦出血后腦水腫患者血清TNF-α、NGF 質(zhì)量濃度異常升高，且與腦水腫嚴重程度相關(guān)，臨床可通過檢測上述指標來評估急性腦出血后腦水腫病情嚴重程度。