孫 園，婁真帥，倪觀太

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院1.婦產(chǎn)科；2.急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，在育齡婦女中發(fā)病率為5%～10%[1]，其以長期排卵功能障礙、雄激素過多、卵巢呈多囊樣改變伴間質(zhì)增生、胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)為基本病理生理特征，可導致月經(jīng)失調(diào)、不孕癥、雄激素過多癥、肥胖等疾病，遠期甚至可發(fā)展為代謝性綜合征(Metabolic Syndrome，MS)，心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥，成為影響女性一生的疾病[2]。控制月經(jīng)周期和降低雄激素是PCOS治療的關(guān)鍵，復(fù)方口服避孕藥(Compound Oral Contraceptive，COC)備受關(guān)注。臨床上常用的COC有優(yōu)思明、達英-35、媽富隆等。它們所含的孕激素被周期性服用后，能拮抗因長期無排卵導致的雌激素持續(xù)作用，使患者形成定期排卵。其中，優(yōu)思明中的屈螺酮及達英-35中的環(huán)丙孕酮具有降低雄激素生成及阻止其外周作用的特點，能有效改善高雄激素體征。因此，二者成為治療PCOS的臨床一線藥物。

目前臨床上對于優(yōu)思明與達英-35的療效對比看法不一：在改善高雄激素血癥方面，有研究表明二者無差異[3]，也有研究認為優(yōu)思明較好[4]；對總體療效評價進行時，大部分研究認為優(yōu)思明是首選，也有研究認為達英-35效果更佳[5]。所以，臨床醫(yī)師到底該如何選擇？二者孰治療效果更好、不良反應(yīng)更少？至今無大數(shù)據(jù)報道。本文旨在搜集優(yōu)思明對比達英-35治療PCOS的臨床相關(guān)資料，對其進行Meta分析，以系統(tǒng)評價兩者對比使用后的臨床療效和安全性，并提供相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納排標準納入標準：(1)RCT或CCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。文獻語種限中、英文。(2)患者均符合2003年鹿特丹PCOS國際診斷標準[6]，即稀發(fā)排卵或無排卵；高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；卵巢多囊性改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡12個，和(或)卵巢體積≥10 mL；上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。(3)患者治療期間無懷孕計劃，治療前3個月內(nèi)未服用過激素類藥物。(4)患者無嚴重心腦血管、肺、肝、腎、呼吸系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。(5)觀察組使用優(yōu)思明方案治療，對照組使用達英-35方案治療，治療時間>1個療程，兩組其他干預(yù)措施基本一致。排除標準：(1)患者年齡<18歲，或>45歲；患者有其他內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退癥、高雄激素血癥、高泌乳素血癥、庫欣綜合征、腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺腫瘤等；患者有達英、優(yōu)思明治療禁忌證，如血管栓塞、肝功能不佳等。(2)同一樣本數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表研究；采用其他評價指標，數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)有誤的文獻，聯(lián)系原文作者也不能獲得有效數(shù)據(jù)者；基線不可比或未說明基線可比的文獻，設(shè)計方法不準確、可靠性低的文獻；個案報道及綜述類文章；原始文獻試驗設(shè)計無對照和統(tǒng)計方法。

1.2 觀察指標(1)性激素水平：卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)、睪酮(Testosterone，T)、孕激素(Progesterone，P)、催乳素(Prolactin，PRL)、促黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)；(2)脂質(zhì)代謝水平：總膽固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)；(3)患者一般形象：身體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index，BMI)、Ferriman-Gallway毛發(fā)評分[7]、痤瘡評分；(4)妊娠率；(5)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 資料來源檢索PubMed、Willy online library、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫，建庫時間至2020年2月1日的所有文獻。

1.4 文獻檢索中文檢索詞包括“屈螺酮炔雌醇、優(yōu)思明、炔雌醇環(huán)丙孕酮、達英-35、多囊卵巢綜合征、隨機”等，分別組合并作為主題詞和關(guān)鍵詞進行檢索。英文檢索詞包括：“Cyproterone acetate、ethinyl estradiol drug combination、Diane-35、Drospirenone and ethinyl estradiol combination、Yasminelle、Polycystic Ovary Syndrome、Sclerocystic Ovary、random、RCT”等分別組合作主題詞和自由詞進行檢索。同時手工檢索專業(yè)學術(shù)會議文獻及其他可能相關(guān)研究資料。具體檢索式如下：

#1 Diane-35 [MeSH Terms]#2 Diane-35 [Title/Abstract]#3 Diane-35 Diario [Title/Abstract]#4 #1 OR #2 OR #3#5 yasminelle [MeSH Terms]#6 yasminelle [Title/Abstract]#7 Yasmin [Title/Abstract]#8 #5 OR #6 OR #7#9 Polycystic Ovary Syndrome [MeSH Terms]#10 Polycystic Ovarian Syndrome [Title/Abstract]#11 Sclerocystic Ovary [Title/Abstract]#12 #9 OR #10 OR #11#13 Clinical Trial [ptyp]#14 "humans"[MeSH Terms]#15 #4 AND #8 AND #12 AND #13 AND #14

1.5 文獻篩選由兩名研究員(孫園、婁真帥)獨立完成文獻的檢索、篩選、納入并提取相關(guān)研究資料，如意見不同，則商討或交由第三者裁定，資料缺乏的研究盡量與原作者聯(lián)系并補充。共獲得相關(guān)研究文獻227篇，經(jīng)過層層篩選后，最終保留12個研究，共1680例患者。其中優(yōu)思明治療組共834例，達英-35治療組846例，文獻檢索及篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

1.6 文獻質(zhì)量評價由兩名研究員(孫園、婁真帥)獨立按照Cochrane 5.3版推薦的文獻評價標準評價納入文獻的質(zhì)量，研究員意見不一致處經(jīng)商討決定。

1.7 數(shù)據(jù)提取由兩名研究員(孫園、婁真帥)獨立對最終納入研究中的統(tǒng)計數(shù)據(jù)逐一進行分類和詳細記錄(如人數(shù)、年齡、病程、藥物、指標變化等)，完成后相互或由第三人進行校對，確認數(shù)據(jù)無誤后再編入統(tǒng)計軟件。

1.8 統(tǒng)計學處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理。二分類變量用優(yōu)勢比(OR)表示其效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)表示其效應(yīng)量，各效應(yīng)尺度指標均計算95%可信區(qū)間(95%CI)，異質(zhì)性采用Q檢驗(檢驗水準為P=0.1)進行檢驗，同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小(I2<50%且P>0.1時判斷為無異質(zhì)性，I2>50%或P<0.1時判斷為有異質(zhì)性)[8]，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特征與質(zhì)量評價

2.1.1 納入研究的基本特征 12個研究均以優(yōu)思明為實驗組(Experiment group，E)、達英-35為對照組(Control group，C)，嚴格控制相關(guān)變量，對比患者服用不同藥物>1個療程后性激素水平、脂質(zhì)代謝水平、患者一般形象、妊娠率及不良反應(yīng)發(fā)生率的變化情況?；颊咴\斷均符合2003年鹿特丹PCOS國際診斷標準。各項指標單位符號均統(tǒng)一為國際標準。納入研究的一般情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.1.2 質(zhì)量評價 12篇研究均提到隨機分組，各個研究均未提及分配隱藏，所有研究均采用單盲，所有納入文獻數(shù)據(jù)完整，研究病例均完成試驗療程，未報告退出及失訪。兩組患者在基本資料方面可比(P>0.05)。所采用的12個研究結(jié)局指標存在一定的變異，但相似性、整體依從性尚可，組間基線可比(P>0.05)，所有納入研究的質(zhì)量均評為B級。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 性激素水平 在LH、P、T改善方面，實驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義，優(yōu)思明使用效果優(yōu)于達英-35，具體結(jié)果見表2。而在FSH、E2、PRL、LH/FSH指標方面，兩者使用效果方面差異無統(tǒng)計學意義，具體結(jié)果見圖2。

表2 性激素水平Meta分析

圖2 性激素水平Meta分析的森林圖

2.2.2 脂質(zhì)代謝水平 在HDL-C、LDL-C改善方面，實驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義，優(yōu)思明使用效果優(yōu)于達英-35，具體結(jié)果見表3。而在TC、TG上，兩者使用效果方面差別無統(tǒng)計學意義。具體結(jié)果見圖3。

表3 脂質(zhì)代謝水平Meta分析

圖3 血脂代謝水平Meta分析的森林圖

2.2.3 患者一般情況 在患者BMI、毛發(fā)、痤瘡改善方面上，實驗組與對照組使用效果方面差異無統(tǒng)計學意義，具體結(jié)果見表4和圖4。

表4 患者一般情況Meta分析

圖4 患者一般情況Meta分析的森林圖

2.3 妊娠率在改善患者妊娠結(jié)局方面，實驗組與對照組使用效果方面差異無統(tǒng)計學意義，具體結(jié)果見表5和圖5。

表5 妊娠率的Meta分析

圖5 妊娠率Meta分析的森林圖

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率在不良反應(yīng)總體發(fā)生率方面，實驗組與對照組使用效果方面差異無統(tǒng)計學意義。但在胃腸道反應(yīng)和乳房脹痛方面，優(yōu)思明優(yōu)于達英-35(P<0.05)，具體結(jié)果見表6和圖6。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生率模型數(shù)據(jù)一覽表

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析識別發(fā)表偏倚常采用繪制漏斗圖進行檢驗，對漏斗圖的分析，發(fā)現(xiàn)納入研究較少，各研究指標的漏斗圖左右對稱程度不一，提示可能存在發(fā)表偏移。以結(jié)局指標脂質(zhì)代謝水平為例，詳見圖7。通過更換不同效應(yīng)模型進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)局指標基本穩(wěn)定，提示結(jié)果相對可靠。

圖7 脂質(zhì)代謝水平漏斗圖

3 討論

多囊卵巢綜合征是一種具有生殖、代謝、心理特征的常見生殖內(nèi)分泌代謝性疾病[18]，多見于育齡期女性。基于社區(qū)的大型流行病學研究表明，我國的PCOS發(fā)病率為5.6%[19]。PCOS的病因復(fù)雜，與遺傳因素和環(huán)境因素關(guān)系密切，同時涉及內(nèi)分泌、代謝和免疫系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)控，表現(xiàn)出一定的家族聚集性。其臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)[20]，主要表現(xiàn)為閉經(jīng)或者稀發(fā)月經(jīng)，體型肥胖、多毛，面部痤瘡，甚至不孕等，并且有很大的個體差異。在生殖方面，PCOS患者相對正常人表現(xiàn)出更高的生殖風險，其具體可表現(xiàn)為：無排卵性不孕、流產(chǎn)和妊娠期合并癥等，在物質(zhì)代謝方面，PCOS患者也表現(xiàn)出更高的臨床易感性，因PCOS患者多表現(xiàn)為胰島素抵抗、血壓升高、血脂紊亂和腹型肥胖并常常合并MS，所以其發(fā)生2型糖尿病、心腦血管疾病、肝臟疾病和癌癥等遠期并發(fā)癥的風險也顯著增加；在女性心理方面，PCOS患者常因外貌、體型及生育功能等受到外界及傳統(tǒng)思想的壓力，使自卑、抑郁心理疾病風險顯著增加。所以，規(guī)范化、精準化、個性化、長期化治療PCOS，改善患者癥狀，預(yù)防遠期并發(fā)癥已被提上日程。

PCOS的治療方法主要包括生活方式干預(yù)、月經(jīng)周期調(diào)整、降雄激素治療、代謝紊亂的治療和不孕患者的排卵誘導等[21-22]，(1)調(diào)整生活方式包括禁煙酒、肥胖患者加強運動、減少高糖、高脂肪的攝入、控制BMI于一個合理的范圍等，這對降血脂、提高機體胰島素敏感性、降低雄激素產(chǎn)生、調(diào)整月經(jīng)有重要意義。(2)PCOS患者患子宮內(nèi)膜增生性疾病，甚至子宮內(nèi)膜癌的風險明顯增高。這和病人的長期無排卵，孕激素的持續(xù)缺乏，以及長期持續(xù)性的雌激素作用等相關(guān)。周期性應(yīng)用孕激素(如甲羥孕酮、地屈孕酮、黃體酮)或給予COC(如優(yōu)思明、達英-35、媽富隆)能很好的控制月經(jīng)周期，起到保護子宮內(nèi)膜，阻止子宮內(nèi)膜增生性病變的作用。(3)PCOS病人的卵巢及腎上腺分泌的雄激素增多與腎上腺功能亢進，促性腺激素分泌異常、性激素結(jié)合球蛋白活性增加，高胰島素血癥等有關(guān)[23]。LH是促進PCOS卵巢分泌雄激素的主要激素之一，而過高的雄激素又可促進LH的釋放，導致卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙、卵泡膜細胞核基質(zhì)成分增多，從而分泌過多的雄激素，最終導致惡性循環(huán)[24]。COC中優(yōu)思明所含的屈螺酮及達英-35所含的環(huán)丙孕酮均具有抑制卵巢和腎上腺雄激素合成酶活性及在外周與雄激素競爭受體的作用，因此不僅能有效降低卵巢和腎上腺雄激素的生成，并可阻止雄激素的外周作用，從而有效改善高雄激素體征。達英-35是目前公認的降雄激素效果最強的藥物。而有研究顯示[25]，優(yōu)思明具有更強刺激肝臟合成雄激素結(jié)合球蛋白，以此來減少血液中游離的雄激素。另外，屈螺酮有抗鹽皮質(zhì)激素的作用，能降低腎素和血管緊張素的水平，進而減少LH的分泌。也有RCT顯示[14]，優(yōu)思明安全性更高，但至今無大數(shù)據(jù)報道。二者的不良反應(yīng)也受到廣泛關(guān)注，常見有胃腸道反應(yīng)(如惡心嘔吐)、頭痛、乳房脹痛、體重增加、肝功能損傷等。(4)代謝紊亂的治療一般包括IR和肥胖的治療，二甲雙胍是目前一線治療藥物。二甲雙胍為降血糖藥，可以通過抑制肝糖原異生作用降低肝糖原輸出率，增加胰島素的敏感性及對葡萄糖的利用率[26]。還有研究顯示[27]，二甲雙胍不僅能夠抑制肝糖原生成，還可以降低胰島素抵抗，加快無氧代謝，減輕體重。(5)促排卵治療藥物包括：枸櫞酸氯米芬、來曲唑、人絕經(jīng)期促性腺激素(Human menopausal gonadotropin，HMG)等，其中枸櫞酸氯米芬和來曲唑是一線用藥。

本研究針對PCOS治療時COC中優(yōu)思明和達英-35的優(yōu)選問題進行系統(tǒng)評價，從疾病一般診斷標準和臨床表現(xiàn)評價指標中，甄選出性激素水平(FSH、LH、E2、T、P、E2、PRL、LH/FSH)、脂質(zhì)代謝水平(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、患者一般形象(BMI、毛發(fā)評分、痤瘡評分)、妊娠率、不良反應(yīng)發(fā)生率作為結(jié)局評價參考，以科學、嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)分析方法，對12個研究，共1680例患者進行逐一統(tǒng)計，結(jié)果得出：與達英-35治療多囊卵巢綜合征相比，優(yōu)思明對患者總體性激素水平和脂質(zhì)代謝水平有一定改善作用，但在改善患者一般形象、提高妊娠率和降低不良反應(yīng)總體發(fā)生率方面二者無明顯差異，但在胃腸道反應(yīng)和乳房脹痛方面，優(yōu)思明優(yōu)于達英-35。通過更換不同效應(yīng)模型進行敏感性分析以判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。分析提示，剔除單個研究后各模型分析結(jié)果無明顯改變，但FSH、LH/FSH、HDL-C的隨機效應(yīng)與固定效應(yīng)模型結(jié)果顯著不同，表明Meta分析結(jié)果欠穩(wěn)定，這可能與研究樣本數(shù)量較少及質(zhì)量參差不齊有關(guān)。

本研究也存在以下問題：(1)納入研究中較少報道分配隱藏和盲法等，存在選擇、測量、實施偏倚的可能性較大；(2)納入研究均為中文研究，可能存在發(fā)表偏倚；(3)在患者年齡及初始特征(包括病程、相關(guān)指標水平高低等)等基線方面存在一定差異，可導致臨床異質(zhì)性；(4)納入研究數(shù)量較少，難以進行亞組分析，可能影響結(jié)論的準確性等局限性。綜上所述，當前證據(jù)表明優(yōu)思明對比達英-35治療多囊卵巢綜合征在治療后改善患者一般形象、提高妊娠率和降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面無明顯差異，但在患者總體性激素水平和脂質(zhì)代謝水平改善方面更具優(yōu)勢。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗證，其結(jié)論僅供參考。