陸 進(jìn)，俞 鵬，陶 恒，陳云帆，張 磊

(蚌埠醫(yī)學(xué)院1.人體解剖學(xué)教研室;2.第二附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233030)

脫氧核糖核酸(DNA)拓?fù)洚悩?gòu)酶是能夠催化DNA拓?fù)洚悩?gòu)體之間相互轉(zhuǎn)換酶的總稱，廣泛存在于真核生物和原核生物細(xì)胞[1]。其主要是通過參與DNA分裂、修復(fù)、重組、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄以及染色體分離濃縮等過程調(diào)節(jié)DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[2]。根據(jù)異構(gòu)體化的方式分為二型,包括Ⅰ型拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOP1)和Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOP2)[3-4]。TOP2依據(jù)C-端結(jié)構(gòu)的不同可以分為TOP2A和TOP2B兩種同工酶，其中TOP2A主要分布于細(xì)胞核內(nèi)，參與細(xì)胞循環(huán)通路，與細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)，且TOP2A在細(xì)胞分裂時(shí)期的表達(dá)具有特異性，在有絲分裂S期開始增高，G2/M期表達(dá)達(dá)到最大化，在分裂結(jié)束后表達(dá)下降。而TOP2B表達(dá)則不具備特異性，因此有關(guān)學(xué)者對TOP2A與腫瘤細(xì)胞增殖的相關(guān)性進(jìn)行大量的研究[5-6]。研究TOP2A與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、治療以及預(yù)后的關(guān)系，對提高TOP2A的認(rèn)識和腫瘤的治療具有重要意義。

1 TOP2A生物學(xué)特性

TOP2A是一種酶，其本質(zhì)為蛋白質(zhì)，編碼基因定位于17q12-21。由TOP2A亞基和TOP2B亞基組成的二聚體蛋白,每個(gè)亞基有三個(gè)功能部分：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)域，主要是DNA識別，通過與結(jié)構(gòu)異常的DNA結(jié)合形成復(fù)合物；ATP酶結(jié)構(gòu)區(qū)域，結(jié)合ATP并水解提供能量；斷裂重鏈區(qū)域，使斷裂的DNA雙鏈改變?nèi)笨诖蜷_的狀態(tài)，并使斷裂的雙鏈容易通過缺口，從而改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)狀態(tài)[7]。因此，TOP2A可以打斷并重新連接DNA鏈，為DNA重組、復(fù)制等做準(zhǔn)備,可能在腫瘤細(xì)胞增殖以及侵襲的過程中發(fā)揮重要作用。

2 TOP2A與惡性腫瘤的關(guān)系

由于TOP2A的生物學(xué)特性，TOP2A在腫瘤學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的研究。有研究表明TOP2A mRNA在人類大部分腫瘤組織中處于高表達(dá)狀態(tài)，造成腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖，并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移，不利于腫瘤患者的治療和生存預(yù)后[8]。多種腫瘤包括乳腺癌、肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤以及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤化療藥物的靶點(diǎn)都與TOP2A相關(guān)。因此，腫瘤的發(fā)展和治療與TOP2A密切相關(guān)。

2.1 乳腺癌乳腺癌癌組織中常伴隨表皮生長因子受體HER2/neu高表達(dá)，而TOP2A編碼基因與HER2/neu共同位于17q12-21，TOP2A表達(dá)與HER2/neu基因表達(dá)具有相關(guān)性。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)HER2/neu與TOP2A的表達(dá)情況與蒽環(huán)類化療藥物的治療相關(guān)，證明這兩種基因的蛋白表達(dá)可以為乳腺癌化療藥物的選擇提供依據(jù)[9]。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)乳腺癌TOP2A基因變化情況在不同狀態(tài)下蛋白的表達(dá)及臨床病理特征之間的相關(guān)性，研究結(jié)果為蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌的方案提供依據(jù)[10-11]。因此，TOP2A的表達(dá)情況可以預(yù)測相關(guān)化療藥物對乳腺癌的治療和預(yù)后效果。

2.2 肺癌肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占80%以上，通常確診時(shí)已為晚期，手術(shù)治療效果不佳，通常采用化療或放療的手段。國外研究者通過分析發(fā)現(xiàn)TOP2A蛋白表達(dá)水平，分析其對腫瘤細(xì)胞增殖能力和侵襲能力的影響，結(jié)果表明TOP2A蛋白表達(dá)與肺癌組織細(xì)胞增殖和侵襲能力密切相關(guān)[1]。Ma[2]等通過使用生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中TOP2A蛋白異常上調(diào)，且非小細(xì)胞肺癌中TOP2A蛋白是其化療藥物靶點(diǎn)[12]，表明TOP2A可以作為肺癌的預(yù)后指標(biāo)。由此可見，TOP2A蛋白表達(dá)水平對肺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后具有重要影響。

2.3 消化系統(tǒng)腫瘤由于消化系統(tǒng)惡性腫瘤確診大多為晚期，手術(shù)治療效果不佳，因此大多采用化療和放療[13]。戴東方[14]等人通過病例分析，研究了TOP2A蛋白在伴隨脈管侵犯胃癌組織當(dāng)中的表達(dá)水平，結(jié)果表明伴隨脈管侵犯胃癌患者的TOP2A蛋白表達(dá)水平顯著高于不伴隨脈管侵犯胃癌的患者，說明TOP2A蛋白與脈管侵犯具有相關(guān)性。Terashima[15]等人分析研究胃癌中TOP2A基因的表達(dá)情況并相互對比，結(jié)果表明胃癌患者組織中TOP2A表達(dá)水平明顯高于健康者，因此可以用TOP2A表達(dá)水平來對早期胃癌進(jìn)行診斷。Pei[16]等人通過研究發(fā)現(xiàn)TOP2A表達(dá)水平在胰腺癌組織中上調(diào)，且與胰腺癌患者的腫瘤轉(zhuǎn)移和較短的生存期顯著相關(guān)，因此TOP2A是胰腺癌惡性進(jìn)展的重要因素。此外，TOP2A也在肝癌和食管癌等組織中高表達(dá)。所以，TOP2A表達(dá)在消化道惡性腫瘤組織中常為高水平表達(dá)，與腫瘤侵襲、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，對消化系統(tǒng)腫瘤治療診斷以及預(yù)后都具有一定的影響。

2.4 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤Ghisoni[7]等人研究了101例接受基于聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素(PLD)化療的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌(EOC)患者的TOP2A表達(dá)與對PLD的反應(yīng)之間的相關(guān)性，結(jié)果表明PLD治療后TOP2A>18%與更長的進(jìn)展時(shí)間(TTP)相關(guān)，與PLD-doublet治療相比，接受PLD單一療法治療的TOP2A>18%的患者達(dá)到了更長的TTP。因此，TOP2A表達(dá)水平可作為EOC患者PLD的治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。郭亞收[17]等人研究了高危前列腺癌患者癌組織基因表達(dá)關(guān)鍵蛋白，結(jié)果表明TOP2A與高危前列腺的發(fā)生具有密切關(guān)系，故TOP2A可為高危前列腺癌的診斷及治療提供新的理論依據(jù)?？梢奣OP2A可對診斷和治療提供依據(jù)，對提高患者生存質(zhì)量及預(yù)后具有重要意義。

3 TOP2A與其它惡性腫瘤

TOP2A不僅在一些常見惡性腫瘤組織中表達(dá)增高，對腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移以及患者生存預(yù)后不利，也在其它系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)揮作用。Zhou[18]等發(fā)現(xiàn)TOP2A在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)明顯高于正常腦組織,并且不利于膠質(zhì)瘤患者生存預(yù)后，而且TOP2A在受HCMV感染的膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)更顯著增高,對膠質(zhì)瘤惡化起到促進(jìn)作用。Hashimoto[19]等研究TOP2A對髓母細(xì)胞瘤發(fā)生和發(fā)展的影響，發(fā)現(xiàn)TOP2A也在髓母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，而且在敲低其表達(dá)時(shí),髓母細(xì)胞瘤的細(xì)胞增殖、遷移以及侵襲能力顯著降低，同時(shí)癌細(xì)胞對放射的抗性也相應(yīng)降低，且具有顯著性。此外，Huang[20]等回顧性分析124例外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL-NOS)發(fā)現(xiàn)TOP2A陽性率為58.2%，并進(jìn)行單因素分析和多變量Cox回歸分析其對患者預(yù)后作用，結(jié)果顯示TOP2A的表達(dá)對PTCL-NOS患者的生存預(yù)后不利。所以，TOP2A也可在膠質(zhì)瘤、PTCL-NOS和髓母細(xì)胞瘤等腫瘤中表達(dá)增高，且導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

4 展望

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOP2A)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲、治療及其預(yù)后都具有重要關(guān)系，其作為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，本質(zhì)為一種蛋白質(zhì)，與腫瘤化療藥物靶點(diǎn)密切相關(guān)[21]。同時(shí)，TOP2A還參與細(xì)胞循環(huán)信號通路的調(diào)控，所以TOP2A表達(dá)異?？蓪?dǎo)致多種疾病，腫瘤就是其中之一，而且在多種腫瘤組織中表達(dá)增高，不利于腫瘤患者的生存預(yù)后。因此，研究TOP2A的表達(dá)水平對惡性腫瘤的治療及預(yù)后效果提升，改善惡性腫瘤患者生存質(zhì)量具有重要作用。TOP2A通過參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡過程，來對細(xì)胞增殖過程進(jìn)行調(diào)控[22]，但要想依據(jù)TOP2A蛋白的表達(dá)水平來幫助臨床診斷惡性腫瘤或制定化療方案，還需要對TOP2A基因在腫瘤組織中的具體作用機(jī)制進(jìn)一步研究。