周青罡，黃陸強(qiáng)，李勝華，胡浩武

江西匯仁藥業(yè)股份有限公司，南昌 330052

前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性常見病、多發(fā)病之一，主要表現(xiàn)為下尿路梗阻及尿潴留等［1］。有研究表明，BPH 的發(fā)病率隨年齡遞增呈明顯上升趨勢［2］，50 歲以上的男性發(fā)病率高達(dá)50%以上［3,4］。目前，西醫(yī)主要采用手術(shù)聯(lián)合藥物來治療此病，有一定的風(fēng)險(xiǎn)，且費(fèi)用較高。而中醫(yī)藥治療該病成本較低，癥狀改善明顯，副作用小且患者滿意度好，具有一定的臨床優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為前列腺增生癥屬“癃閉”范疇，且證型以腎陽虛居多，治療以補(bǔ)腎陽為主［5］。

腎寶片是江西匯仁藥業(yè)股份有限公司開發(fā)的中藥8 類新藥，于2008 年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)文號(hào)（國藥準(zhǔn)字Z20080627）并上市銷售至今。該藥由淫羊藿、熟地黃、制何首烏等22 味中藥材組成，有調(diào)和陰陽、溫陽補(bǔ)腎、扶正固本之功效，用于腰腿酸痛、精神不振、夜尿頻多、畏寒怕冷、婦女白帶清稀。產(chǎn)品上市以來，大量服用者反饋本品對良性前列腺增生癥狀有較好的改善作用。為了科學(xué)評價(jià)腎寶片治療腎陽虛型良性前列腺增生的有效性和安全性，自2013 年8 月至2014 年8 月，在以天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院為組長單位的國內(nèi)7 家藥物臨床試驗(yàn)單位開展了該項(xiàng)臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入288 例腎陽虛型良性前列腺增生患者為研究對象，遵循隨機(jī)分配原則分為觀察組和對照組。觀察組：216 例，年齡45～75 歲，平均（58.97±5.46）歲，均無手術(shù)史、過敏史，僅1 例有既往用藥史；對照組：72 例，年齡50～75 歲，平均（60.25±5.88）歲，均無手術(shù)史、過敏史及既往用藥史。觀察組所選研究對象均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。兩組患者婚姻、民族、年齡、病程及既往用藥史等多項(xiàng)一般資料比較，差異不顯著（P＞0.05），可進(jìn)行觀察比較。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《吳階平泌尿外科學(xué)》［6］。（2）腎陽虛證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》2002 年版、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［7,8］。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證為腎陽虛證者；經(jīng)檢查符合西醫(yī)“前列腺增生”診斷者；50～75 歲男性患者；病程在3 個(gè)月以上，近1 個(gè)月以來未使用過治療前列腺增生的中西藥物；近3 個(gè)月內(nèi)未參加其他藥物臨床試驗(yàn)；自愿簽署“受試者知情同意書”。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腰椎間盤突出癥、椎管狹窄、下腹部或盆腔大手術(shù)、嚴(yán)重糖尿病引起的神經(jīng)源性膀胱；輸尿管間嵴肥大、精阜肥大、膀胱頸纖維化、尿道狹窄引起的排尿困難；合并尿路結(jié)石、尿路感染、前列腺癌或既往前列腺癌患者；良性前列腺梗阻侵入性治療失敗者；正在服用可能影響膀胱出口功能藥物者；合并心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。桓文I功能異常和精神病患者；藥物或酒精依賴者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幬镞^敏者；研究者認(rèn)為不適宜受試的其他患者。

1.4 治療方法

觀察組：給予腎寶片和右歸丸模擬劑。（1）口服腎寶片（江西匯仁藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20080627，規(guī)格：0.7 g），2.1 g/次，3 次/d；（2）口服右歸丸模擬劑（江西匯仁藥業(yè)股份有限公司）1 袋/次，3 次/d。

對照組：給予右歸丸和腎寶片模擬劑。（1）口服右歸丸（河南省宛西制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41022170，規(guī)格：9 g），9 g/次，3 次/d；（2）腎寶片模擬劑（江西匯仁藥業(yè)股份有限公司）3片/次，3 次/d。

兩組患者均治療12 周。

1.5 觀察指標(biāo)

分別于治療后的第4 周、第8 周及12 周進(jìn)行訪視，并在治療前和治療后第4、8、12 周觀察中醫(yī)證候療效、中醫(yī)證候單項(xiàng)評分、國際前列腺癥狀總積分及生活質(zhì)量評分變化情況。

1.6 療效評價(jià)指標(biāo)

1.6.1 主要療效評價(jià)指標(biāo)中醫(yī)證候療效。臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀、舌脈消失或基本消失，證候積分減少≥90%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、舌脈明顯改善，證候積分減少＜90%，≥60%；進(jìn)步：中醫(yī)臨床癥狀、舌脈均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少＜60%，≥30%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、舌脈無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。計(jì)算公式：（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。

1.6.2 次要療效評價(jià)指標(biāo)（1）中醫(yī)證候單項(xiàng)評分。消失：治療后中醫(yī)證候單項(xiàng)評分為零；好轉(zhuǎn)：治療后中醫(yī)證候單項(xiàng)評分降低，但不為零；無效：治療后中醫(yī)證候單項(xiàng)評分未降低。好轉(zhuǎn)率=（消失例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）國際前列腺癥狀總積分。（3）生活質(zhì)量評分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05 被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料用均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、25%和75%分位數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；計(jì)數(shù)資料或等級資料用頻數(shù)、頻率表述。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較

觀察組納入受試者216 例，對照組納入受試者72 例，經(jīng)12 周治療后，兩組共有277 例患者完成臨床試驗(yàn)，脫落11 例（觀察組7 例，對照組4 例），脫落率3.97%。兩組患者中醫(yī)證候積分均有較好改善，觀察組中醫(yī)證候療效總有效率為95.83%，對照組總有效率達(dá)88.89%，觀察組明顯高于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）?？傆行?（臨床控制+顯效+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較

2.2 兩組中醫(yī)證候單項(xiàng)評分比較

治療后，兩組中醫(yī)證候單項(xiàng)評分均有不同程度降低。小腹癥狀消失率觀察組為42.59%，對照組為25.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；精神萎靡好轉(zhuǎn)率觀察組為90.24%，對照組為73.61%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候單項(xiàng)評分比較

2.3 兩組治療前后國際前列腺癥狀總積分差值比較

治療4 周后，兩組前列腺癥狀總積分均有降低，與本組治療前比較，總積分差值觀察組為（2.59±2.57），對照組為（0.22±2.14）。隨著用藥時(shí)間的增加，前列腺癥狀總積分降低更為顯著。用藥12 周后，與本組治療前比較，總積分差值觀察組為（9.91±5.85），對照組為（8.25±6.17）。見表3。

表3 兩組治療前后前列腺癥狀總積分差值比較（）

表3 兩組治療前后前列腺癥狀總積分差值比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05。

2.4 兩組治療前后生活質(zhì)量評分差值比較

治療4 周后，兩組生活質(zhì)量評分相比基線均有下降。隨著用藥時(shí)間的增加，評分降低更為顯著。用藥12 周后，觀察組相比治療前下降（2.14±1.13）分，對照組相比治療前下降（1.72±1.28）分。見表4。

表4 兩組治療前后生活質(zhì)量評分差值比較（）

表4 兩組治療前后生活質(zhì)量評分差值比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

本次臨床試驗(yàn)共發(fā)生2 例不良事件，觀察組發(fā)生1 例，發(fā)生率為0.46%，不良事件為上呼吸道感染；對照組發(fā)生1 例，發(fā)生率為1.39%，不良事件為輕度肝功能異常。經(jīng)研究者判定，2 例不良事件均與試驗(yàn)藥物無關(guān)，患者均未退出試驗(yàn)，轉(zhuǎn)歸均為消失。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3 討論

良性前列腺增生屬于中醫(yī)“癃閉”“淋證”的范疇?！秲?nèi)經(jīng)》不但首次記錄了“癃閉”病名，并較為詳細(xì)的提出了診斷、病因病機(jī)及治療方法?，F(xiàn)代中醫(yī)將良性前列腺增生分為6 型：腎陽虧虛型、陰虛火旺型、瘀濁阻塞型、膀胱濕熱型、肺熱氣郁型及脾氣虛弱型。張大亞［10］對500 例BPH 患者進(jìn)行辨證分型，發(fā)現(xiàn)以血瘀下焦型和腎陰虧虛型最為多見。此外，趙樹山等［11］對中醫(yī)文獻(xiàn)分析顯示，該病腎陽虛衰（20.54%）、腎虛血瘀（11.61%）、肺熱壅盛（11.16%）、中氣下陷（10.27%）4 種證型最為常見。腎寶片組方中的淫羊藿、葫蘆巴、補(bǔ)骨脂、蛇床子、肉蓯蓉、小茴香6 味中藥均為補(bǔ)腎良藥，有助于年老體衰者補(bǔ)益腎元，故本文只對腎寶片治療腎陽虛型良性前列腺增生進(jìn)行相關(guān)研究，本研究結(jié)果也顯示出腎寶片針對腎陽虛型前列腺增生具有較好的臨床療效及安全性，且療效優(yōu)于右歸丸。

腎寶片由22 味藥材組方，其中除去具有補(bǔ)腎作用的藥材外，方中當(dāng)歸、川芎等具有活血行氣之功效，白術(shù)、山藥等具有健脾益氣之功效，腎寶片針對如腎虛血瘀和脾氣虛弱等5 種證型良性前列腺增生是否同樣具有良好的臨床療效，有待于后續(xù)研究。此外，本研究只對腎寶片治療腎陽虛型前列腺增生的有效性進(jìn)行了臨床研究，對其治療良性前列腺增生的作用機(jī)理也有待于后續(xù)研究。