姚尚辰，馮艷春，許明哲

中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 102629

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指供國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥品的物理、化學(xué)及生物學(xué)等測(cè)試用，具有確定的特性或量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評(píng)價(jià)測(cè)量方法、給供試藥品賦值或鑒別用的物質(zhì)［1,2］。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是藥品標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的物質(zhì)基礎(chǔ)，是藥品質(zhì)量檢驗(yàn)中使用的實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分為標(biāo)準(zhǔn)品與對(duì)照品，系指用于鑒別、檢查、含量測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定或效價(jià)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其特性量值一般按效價(jià)單位（或μg）計(jì)；對(duì)照品系指采用理化方法進(jìn)行鑒別、檢查或含量測(cè)定時(shí)所用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其特性量值一般按純度（%）計(jì)［1］。結(jié)合當(dāng)前藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展、藥品質(zhì)量監(jiān)管的需要以及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量管理的要求，抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在研制品種的確定、分析標(biāo)定、質(zhì)量監(jiān)測(cè)等方面不斷調(diào)整，以保證抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量和使用。中國(guó)藥典2020 年版實(shí)施在即，本文結(jié)合近年來(lái)抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的變化情況，對(duì)該類標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在新版藥典和國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的概況、現(xiàn)狀以及發(fā)展方向進(jìn)行介紹。

1 抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)概況

抗感染類藥物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)既有標(biāo)準(zhǔn)品也有對(duì)照品。中國(guó)藥典2020 年版二部各論新增抗感染類藥物2 個(gè)品種4 個(gè)制劑，涉及新增標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)5 個(gè)品種，其中供含量測(cè)定用2 個(gè)品種，供檢查用3 個(gè)品種。中國(guó)藥典2020 年版四部通則8062 中，抗感染類藥物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)共收載193 個(gè)品種，包括標(biāo)準(zhǔn)品21個(gè)品種，對(duì)照品172 個(gè)品種。對(duì)照品中含量測(cè)定用114 個(gè)品種，鑒別用4 個(gè)品種，檢查用45 個(gè)品種，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用混合雜質(zhì)對(duì)照品9 個(gè)品種?？垢腥绢愃幬飮?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)除中國(guó)藥典收載的品種以外，還包括國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，目前共343 個(gè)品種，其中標(biāo)準(zhǔn)品41 個(gè)品種，對(duì)照品302個(gè)品種。在對(duì)照品中含量測(cè)定用105 個(gè)品種，檢查用177 個(gè)品種，鑒別用10 個(gè)品種，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用混合雜質(zhì)對(duì)照品10 個(gè)品種。隨著當(dāng)前藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展和藥品質(zhì)量監(jiān)管形勢(shì)的需要，抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的品種逐年增加，每年新增標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的品種約為10%。

2 品種和用途的發(fā)展與豐富

中國(guó)藥典“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則”中規(guī)定，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)制定及修訂的要求，確定藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的品種。近年來(lái)，在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)品種的建立計(jì)劃中，除了以國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為基本依據(jù)以外，隨著仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)和藥品注冊(cè)申報(bào)工作的要求，對(duì)已知雜質(zhì)或混合雜質(zhì)對(duì)照品的需求日益強(qiáng)烈?？垢腥绢愃幬飿?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作為藥品質(zhì)量監(jiān)督工作開(kāi)展的重要支撐，持續(xù)開(kāi)展對(duì)相關(guān)品種單獨(dú)雜質(zhì)和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用混合雜質(zhì)對(duì)照品的研究和建立。

2.1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用混合雜質(zhì)對(duì)照品從中國(guó)藥典2015 年版開(kāi)始，對(duì)色譜系統(tǒng)較為復(fù)雜，特定雜質(zhì)的單品不易獲得或不穩(wěn)定的一些抗感染類藥物品種，采用系統(tǒng)適用性試驗(yàn)混合雜質(zhì)對(duì)照品的方式，考察色譜系統(tǒng)的適應(yīng)性，并對(duì)相關(guān)的已知雜質(zhì)進(jìn)行定位。到目前為止，共有10 個(gè)抗感染類藥物品種在有關(guān)物質(zhì)或含量測(cè)定項(xiàng)下使用系統(tǒng)適用性試驗(yàn)混合雜質(zhì)對(duì)照品，如阿莫西林系統(tǒng)適用性對(duì)照品用于阿莫西林原料及其制劑含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)的考察；環(huán)孢素原料及其制劑在有關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)中采用環(huán)孢素系統(tǒng)適用性對(duì)照品評(píng)價(jià)系統(tǒng)。另有5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在說(shuō)明書(shū)中提供了標(biāo)準(zhǔn)圖譜，供藥品檢驗(yàn)時(shí)使用，如硫酸慶大霉素組分檢查項(xiàng)下規(guī)定需與慶大霉素標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致；麥白霉素組分測(cè)定時(shí)，根據(jù)麥白霉素標(biāo)準(zhǔn)品組分標(biāo)準(zhǔn)圖譜判斷組分峰位。

按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，在使用系統(tǒng)適用性對(duì)照品時(shí)，要求當(dāng)次實(shí)驗(yàn)所得到的對(duì)照品液相圖譜應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。在系統(tǒng)適用性對(duì)照品的說(shuō)明書(shū)中會(huì)提供相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)圖譜，其中標(biāo)注的色譜柱信息，為獲得該對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖譜時(shí)所使用的色譜柱，并非要求使用單位必須采用與此相同的色譜柱牌號(hào)和型號(hào)，僅為給使用實(shí)驗(yàn)室提供相關(guān)可借鑒的信息，在實(shí)際實(shí)驗(yàn)中可以采用其他色譜柱或通過(guò)優(yōu)化色譜條件等達(dá)到理想狀況。在與標(biāo)準(zhǔn)圖譜比較時(shí)，使用實(shí)驗(yàn)室需主要關(guān)注色譜峰的出峰個(gè)數(shù)、分離定位等情況與標(biāo)準(zhǔn)圖譜是否一致，對(duì)色譜峰出峰時(shí)間等信息僅作為參考即可。

使用單位以混合雜質(zhì)作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用對(duì)照品，可以降低實(shí)驗(yàn)操作的復(fù)雜性，降低溶液配置的難度，只需要配置一份對(duì)照品溶液，即可得到相關(guān)雜質(zhì)的分離情況等系統(tǒng)參數(shù)，并可對(duì)多個(gè)已知雜質(zhì)進(jìn)行定位。同時(shí)，采用混合雜質(zhì)對(duì)照品也可降低使用單位的實(shí)驗(yàn)成本，尤其對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)單位，可以降低其藥品研發(fā)和質(zhì)量控制的成本。以阿奇霉素系統(tǒng)適用性對(duì)照品為例，其對(duì)照品的組成是以阿奇霉素為主成分，并混合有阿奇霉素雜質(zhì)Q、阿奇霉素雜質(zhì)R 等8 個(gè)已知特定雜質(zhì)的混合物，含各雜質(zhì)的相對(duì)純度約為2%?？梢?jiàn)，采用上述系統(tǒng)適用性對(duì)照品，即可一次性獲得多個(gè)雜質(zhì)的定位，同時(shí)完成系統(tǒng)考察工作，給實(shí)驗(yàn)提供極大的便利。故系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用或峰定位用混合雜質(zhì)對(duì)照品品種的研制是近年來(lái)的工作重點(diǎn)之一。

2.2 單個(gè)已知雜質(zhì)對(duì)照品隨著對(duì)藥品中雜質(zhì)的深入研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高的需求，對(duì)單個(gè)已知雜質(zhì)對(duì)照品的需求日益強(qiáng)烈。抗感染類藥物雜質(zhì)對(duì)照品建立了按品種類別研制系列單個(gè)雜質(zhì)對(duì)照品的工作方式，在確立研究品種后與該品種的雜質(zhì)譜研究相關(guān)聯(lián)，最終對(duì)接該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高和增修訂工作，為藥品審評(píng)審批和質(zhì)量監(jiān)管服務(wù)。如對(duì)當(dāng)前臨床大量使用的咪唑類抗真菌藥物，酮康唑、伊曲康唑等4個(gè)主要品種，共建立了27個(gè)單個(gè)雜質(zhì)對(duì)照品。同時(shí)，對(duì)這些雜質(zhì)對(duì)照品采用合理的方法進(jìn)行賦值，由定性用對(duì)照品上升為定量用對(duì)照品，增強(qiáng)其使用目的，從而為藥品質(zhì)量研究提供更為科學(xué)有力的支撐。

3 標(biāo)定系統(tǒng)的發(fā)展與完善

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定包括定性鑒別、結(jié)構(gòu)鑒定、理化性質(zhì)、純度分析、均勻性檢驗(yàn)、定值等符合標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)預(yù)期用途的實(shí)驗(yàn)。根據(jù)中國(guó)藥典“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則”以及ISO 17034“標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)/標(biāo)準(zhǔn)樣品生產(chǎn)者能力的通用要求”［3］，近年來(lái)不斷調(diào)整抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定方式，主要體現(xiàn)在定值方式的逐步轉(zhuǎn)變、均勻性檢驗(yàn)和穩(wěn)定性檢驗(yàn)的完善等方面。

3.1 賦值方式對(duì)照品的定值原則遵循質(zhì)量平衡原則，即：在測(cè)定一個(gè)對(duì)照品含量時(shí)，水分、有機(jī)溶劑、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)成分測(cè)定結(jié)果的總和應(yīng)為100%。由上述原則可見(jiàn)，在對(duì)一個(gè)對(duì)照品定值時(shí)，只有保證水分、無(wú)機(jī)雜質(zhì)等參與質(zhì)量平衡法計(jì)算的各項(xiàng)目的準(zhǔn)確測(cè)量和溯源性，才能夠減小對(duì)照品最終定值的不確定度，保證定值結(jié)果的準(zhǔn)確性。采用多個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)作定值是抗感染類藥物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)常用的定值方式之一。以往，在采用多個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)作定值的方式時(shí)，均選擇具備標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值的必備條件和相關(guān)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室，按規(guī)定的測(cè)量方法，與上批或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行量值比對(duì)傳遞的方式協(xié)作定值。近年來(lái)，標(biāo)準(zhǔn)品仍采用上述方式協(xié)作定值，但對(duì)照品由于定值策略由質(zhì)量平衡法逐步完全替代了量值傳遞的定值手段，因此在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)作時(shí)，不再以量值比對(duì)為主，而主要對(duì)質(zhì)量平衡法中參與計(jì)算的參數(shù)進(jìn)行協(xié)作測(cè)量，比如水分、干燥失重、純度等項(xiàng)目，從而保證質(zhì)量平衡法定值的準(zhǔn)確性。與上批或國(guó)際對(duì)照品的量值比對(duì)，一般作為對(duì)照品量值的驗(yàn)證。

隨著雜質(zhì)對(duì)照品研究品種的增加，發(fā)現(xiàn)在此類對(duì)照品定值時(shí)，出現(xiàn)了新的問(wèn)題。由于雜質(zhì)對(duì)照品的候選物多為單獨(dú)合成制備的物質(zhì)，與已獲批生產(chǎn)的藥品原料不同，其生產(chǎn)過(guò)程沒(méi)有統(tǒng)一和規(guī)范的生產(chǎn)工藝，也沒(méi)有嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，因此其終產(chǎn)品可能含有未知的有機(jī)溶劑殘留，且殘留量不確定。以往，多采用干燥失重來(lái)表征對(duì)照品候選物中的水分和揮發(fā)性物質(zhì)的總和，但對(duì)于含有結(jié)晶水、高溫不穩(wěn)定等品種，干燥失重法存在問(wèn)題，且無(wú)法全面了解標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的內(nèi)在質(zhì)量狀況。另外，在采用質(zhì)量平衡法對(duì)雜質(zhì)對(duì)照品定值時(shí)，殘留溶劑測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性也直接影響了賦值的準(zhǔn)確性。針對(duì)上述問(wèn)題，隨著分析技術(shù)的提升，現(xiàn)應(yīng)用雙柱定性系統(tǒng)對(duì)殘留溶劑進(jìn)行定性和定量分析［4］，提升了雜質(zhì)對(duì)照品定值的準(zhǔn)確性。

在抗感染類藥物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值時(shí)，除質(zhì)量平衡法和量值比對(duì)方法互相驗(yàn)證外，近年來(lái)根據(jù)各品種的特性，對(duì)于首次研究建立的對(duì)照品，開(kāi)始采用核磁定量的方法進(jìn)行量值確證，并采用定量核磁法測(cè)定雜質(zhì)與主成分的校正因子［5-8］，從而使標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)量值更為精準(zhǔn)，為藥品的相關(guān)雜質(zhì)研究提供支撐。

3.2 均勻性檢驗(yàn)抗感染類藥物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性檢驗(yàn)，包括對(duì)制備分裝前的候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性初檢以及在制備分裝成最小包裝單元的候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性檢驗(yàn)。在均勻性初檢時(shí)，特別關(guān)注不易均勻的候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，如有需要，在制備前和制備過(guò)程中采用精制、混合、粉碎等措施，得到均勻性良好的候選物后，再進(jìn)行制備分裝。對(duì)制備分裝成最小包裝單元的候選標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均進(jìn)行均勻性檢驗(yàn)，以保證其特性量值的變動(dòng)在可接受范圍。取樣會(huì)根據(jù)候選物的數(shù)量特性等內(nèi)容，以隨機(jī)抽樣或分段抽樣的方式進(jìn)行，檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇對(duì)應(yīng)對(duì)照品標(biāo)示的特性量值進(jìn)行均勻性檢驗(yàn)。只有均勻性檢驗(yàn)合格后，方開(kāi)展后續(xù)的穩(wěn)定性檢驗(yàn)和特性量值等標(biāo)定實(shí)驗(yàn)。

3.3 穩(wěn)定性檢驗(yàn)分裝成最小包裝單元的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)候選物在均勻性檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行穩(wěn)定性檢驗(yàn)。穩(wěn)定性檢驗(yàn)包括短期穩(wěn)定性和長(zhǎng)期穩(wěn)定性，短期穩(wěn)定性是確定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)運(yùn)輸和貯存條件的依據(jù)，長(zhǎng)期穩(wěn)定性是在規(guī)定的貯存條件下，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)/標(biāo)準(zhǔn)樣品特性的穩(wěn)定性［9］。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)候選物，現(xiàn)全部進(jìn)行短期穩(wěn)定性檢驗(yàn)，從而科學(xué)合理的確定或優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的運(yùn)輸和貯存條件，保證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量特性。

4 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)生命周期的質(zhì)量監(jiān)測(cè)

近年來(lái)，抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)開(kāi)始每年持續(xù)開(kāi)展質(zhì)量監(jiān)測(cè)工作，也就是對(duì)在售的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)特性量值進(jìn)行定期復(fù)測(cè)，以確認(rèn)其量值穩(wěn)定，可以繼續(xù)使用［9］。對(duì)質(zhì)量監(jiān)測(cè)的時(shí)間間隔一般依據(jù)先密后疏的原則，并根據(jù)品種特性和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的既定用途，安排監(jiān)測(cè)。質(zhì)量監(jiān)測(cè)選擇易于變化和具有代表性的特性量值進(jìn)行監(jiān)測(cè)，比如含量測(cè)定用對(duì)照品，選擇性狀、水分（干燥失重）、純度等項(xiàng)目，采用不低于定值方法精密度和適宜靈敏度的測(cè)量方法，之后采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與原標(biāo)化結(jié)果進(jìn)行對(duì)比和評(píng)價(jià)，確保在售標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量，同時(shí)也積累了抗感染類藥物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)各品種的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，為后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料候選物的選擇提供支持。

5 展望

通過(guò)近幾年抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)展現(xiàn)狀可見(jiàn)，該類國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)持續(xù)緊密聯(lián)系最新藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品審評(píng)審批的技術(shù)要求以及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量規(guī)范，不斷調(diào)整和完善研究標(biāo)定的程序和方式，抗感染類藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)從品種數(shù)量到質(zhì)量上逐步提升，以確保對(duì)藥品監(jiān)管提供最有力的保障。當(dāng)前，隨著藥品一致性評(píng)價(jià)工作和申報(bào)技術(shù)要求的細(xì)化，對(duì)藥品雜質(zhì)的研究也越來(lái)越深入，后續(xù)對(duì)于混合和單個(gè)已知雜質(zhì)對(duì)照品的建立和研究仍是未來(lái)發(fā)展的重點(diǎn)。此外，對(duì)于不穩(wěn)定或獲得困難且制備成本昂貴的雜質(zhì)對(duì)照品，還應(yīng)借助各品種雜質(zhì)研究的海量數(shù)據(jù)，以數(shù)字化表征和構(gòu)建數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)庫(kù)的方式解決雜質(zhì)對(duì)照品的問(wèn)題。