史明敏，嚴(yán)世貴*，霍麗，邢伯威，胡雪倩

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，杭州 330109；2.禮來蘇州制藥有限公司，上海 200041

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,OP）是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的一種骨骼疾病［1］。骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一［2］。特立帕肽（重組人甲狀旁腺激素1-34）［Recombinant Human Parathyroid Hormone Analog（1-34）,rhPTH（1-34）］于2002 年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)作為首款促骨形成藥物，適用于以下患者［3］：（1）治療有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性O(shè)P；（2）增加有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性或性腺功能減退導(dǎo)致的OP 男性患者的骨量；（3）治療有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的與持續(xù)全身性糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的OP。2011 年在中國上市，成為中國迄今為止唯一一類可促進(jìn)骨合成代謝的藥物。目前美國FDA及中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation,CDE）在批準(zhǔn)的說明書給出了關(guān)于骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）的黑框警示，禁止有OS 危險(xiǎn)因素的患者使用特立帕肽。其證據(jù)主要源于在Fisher 344 大鼠毒性研究中發(fā)現(xiàn)OS 的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，特立帕肽上市后相繼開展了一系列安全性研究，進(jìn)一步評估特立帕肽與OS 風(fēng)險(xiǎn)間的潛在聯(lián)系，并得出與大鼠模型不同的結(jié)論。從多層面對特立帕肽是否誘發(fā)OS 進(jìn)行重新審視及深度論證將有利于正確認(rèn)識特立帕肽治療與OS 風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性，并指導(dǎo)臨床用藥。

1 特立帕肽機(jī)制及治療作用

1.1 作用機(jī)制特立帕肽作為甲狀旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）（1-84）的活性片段，與成骨細(xì)胞表面表達(dá)的G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor,GPCR）家族成員PTH1R 特異性結(jié)合后激活下游信號通路，增加成骨細(xì)胞的活性及數(shù)量進(jìn)而促進(jìn)骨生長［3,4］，見圖1。

1.2 療效區(qū)別于傳統(tǒng)的抗骨吸收藥物，特立帕肽作為首款被批準(zhǔn)的促進(jìn)骨形成的藥物，能夠改善骨質(zhì)量，增加骨量，顯著降低OP 患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨折預(yù)防試驗(yàn)（Fracture Prevention Trial，F(xiàn)TP）中，中位觀察21 個(gè)月，特立帕肽治療較安慰劑顯著降低了絕經(jīng)后OP 婦女的椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)［5］。2018 年發(fā)表于Lancet 的OP 婦女椎體骨折治療比較（VERtebral fracture treatment comparisons in Osteoporotic women，VERO）試驗(yàn)第一次以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)作為主要研究終點(diǎn)，頭對頭比較了兩種抗骨質(zhì)疏松藥物。其結(jié)果顯示，對于OP 患者，特立帕肽降低新發(fā)椎體骨折和臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉［6］。

2 臨床前研究顯示特立帕肽增加大鼠骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)

OS 是人類罕見的骨腫瘤，成年人中，25～59歲OS 發(fā)生率最低（1.7 例/100 萬人），≥60 歲的OS 發(fā)生率為4.2 例/100 萬人［7］。

2.1 細(xì)胞和分子水平低劑量間斷給予特立帕肽促進(jìn)骨形成的細(xì)胞機(jī)制目前尚不清楚，Wnt 信號通路的激活和抑制核因子-κB 受體激活因子配體（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）等可能參與其中［8］。Wnt 信號通路的異常激活可能與OS發(fā)生有關(guān)［9］，而抑制RANKL 則可預(yù)防和治療侵襲性O(shè)S［10］。從細(xì)胞和分子水平層面看，特立帕肽與OS 間的相關(guān)性目前尚無定論。

2.2 大鼠（不同品系)與OS FDA 和CDE 關(guān)于OS的黑框警示主要源于Fisher 344 大鼠為期2 年的致癌性研究。連續(xù)2 年接受特立帕肽［5、30 或75 μg/（kg·d）］的360 只Fisher 344 大 鼠，OS發(fā)生率呈劑量依賴性增加［11］。隨后對雌性Fisher 344 大鼠進(jìn)行長期研究，旨在確定治療劑量［5 或30 μg/（kg·d）］、治療持續(xù)時(shí)間（6 個(gè)月、20 個(gè)月或24 個(gè)月）和治療開始鼠齡（2 個(gè)月或6 個(gè)月）在特立帕肽誘導(dǎo)OS 中的重要性。結(jié)果顯示，給藥劑量和治療持續(xù)時(shí)間是特立帕肽在大鼠中引起OS 的最重要因素，2 個(gè)月齡未成熟大鼠與6 個(gè)月齡成熟大鼠對特立帕肽治療相關(guān)OS 形成的敏感度之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［12］。雌性和雄性SD 大鼠（Sprague-Dawley Rats）接受特立帕肽治療2 年OS 的發(fā)生情況與Fischer 344 大鼠一致［13］，提示特立帕肽增加了大鼠OS 發(fā)生率，且給藥劑量和治療持續(xù)時(shí)間在OS 形成過程中發(fā)揮了重要作用。見表1。

表1 特立帕肽治療動物模型中骨肉瘤的發(fā)生情況

2.3 靈長類動物（非人類）與OS 為進(jìn)一步了解特立帕肽治療與靈長類動物OS 之間的關(guān)系，一項(xiàng)長期研究（包括18 個(gè)月治療期和治療后3 年的觀察期）監(jiān)測了雌性食蟹猴OS 的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，在治療和觀察結(jié)束時(shí)，放射學(xué)和組織學(xué)并未發(fā)現(xiàn)骨中出現(xiàn)任何增生性或鏡下可見的OS 病變［14］。見表1。

3 臨床研究尚無證據(jù)支持特立帕肽可增加骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)

3.1 上市后觀察性監(jiān)測研究OS 成為特立帕肽上市后全面監(jiān)測的主要關(guān)注點(diǎn)。GHBX 系列研究是一項(xiàng)綜合性上市后研究計(jì)劃（包括5 項(xiàng)4 期研究），采用病例系列研究、患者登記和數(shù)據(jù)庫相關(guān)研究以評估接受特立帕肽治療患者OS 的潛在風(fēng)險(xiǎn)［15-20］，見表2。

表2 B3D-MC-GHBX系列研究

GHBX（b）是2003 年特立帕肽上市后即啟動的一項(xiàng)為期15 年的監(jiān)測研究。在2003～2016 年全美30 家州癌癥登記機(jī)構(gòu)（State Cancer Registry，SCR）監(jiān)測到3 808 例OS 病例（覆蓋了美國所有預(yù)期OS 病例的77%），追溯是否有特立帕肽治療史，在完成面談的1 173 例患者中，有3 例OS 病例報(bào)告稱在診斷前接受過特立帕肽治療［15］，數(shù)量低于接受特立帕肽治療的預(yù)期OS 病例數(shù)量（4.17 例）。結(jié)果發(fā)表于2019 年北美中央癌癥登記處協(xié)會（North American Association of Central Cancer Registries,NAACCR）大會。

2019 年9 月在美國骨與礦物質(zhì)研究學(xué)會年會（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）上公布了GHBX 2.2 和GHBX［2.3（b）］研究結(jié)果。旨在對比特立帕肽用藥者與匹配的非特立帕肽用藥者間OS 的發(fā)生率。分別通過Medicare 的D 部分?jǐn)?shù)據(jù)庫和IQVIA LRx 藥房理賠數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)對特立帕肽隊(duì)列和對照隊(duì)列［普通人群（General Population,GP）和OP 隊(duì)列］進(jìn)行匹配，OS 病例從全美SCR 獲取。主要分析包括發(fā)病率比率（Incidence Rate Ratios,IRR）的估算，對參與SCR 所有美國OS病例覆蓋比例的觀察人（年）進(jìn)行調(diào)整。GHBX 2.2使用Medicare 的 D 部分?jǐn)?shù)據(jù)庫，納入26 個(gè)SCR，研究期間覆蓋了美國所有預(yù)期OS 病例（65 歲或以上）的68%。特立帕肽隊(duì)列和普通人群對照隊(duì)列分別包括153 316 名患者和613 247 名患者。特立帕肽隊(duì)列中的患者平均接受了大約10 個(gè)月的治療。在對68%的覆蓋率進(jìn)行調(diào)整后，共觀察1 895 715 人/年（特立帕肽隊(duì)列：397 000 人/年；對照隊(duì)列：1 498 715人/年）。在特立帕肽隊(duì)列中未觀察到OS 病例（IRR：0.0；95%CI：0.0～9.3）［19］。GHBX［2.3（b）］使用IQVIA 理賠數(shù)據(jù)庫，納入29 個(gè)SCR，覆蓋了美國65%的人口和70%的OS 病例，對照組分別匹配了OP 人群和普通人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特立帕肽組和OP人群或普通人群的OS 發(fā)生率相似［20］，見表3。

表3 BD-MC-GHBX ［2.3（b）］結(jié)果

3.2 特立帕肽臨床試驗(yàn)期間骨肉瘤相關(guān)報(bào)道以“特立帕肽”“復(fù)泰奧”“重組人甲狀旁腺激素1-34”“骨肉瘤”“teriparatide”“rhPTH（1-34）”“forteo”“osteosarcoma”等為關(guān)鍵詞在CNKI、維普、萬方、PubMed 等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，在特立帕肽臨床試驗(yàn)研究中未發(fā)現(xiàn)OS 的相關(guān)報(bào)道。

4 特立帕肽潛在骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)差異成因分析

大鼠模型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)特立帕肽增加OS 風(fēng)險(xiǎn)，然而在上市后的安全性監(jiān)測研究及所有臨床研究結(jié)果均未提示特立帕肽治療與增加OS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間存在相關(guān)性。究其原因，可能與大鼠的骨骼生理學(xué)、生命周期及試驗(yàn)中特立帕肽使用劑量等與臨床試驗(yàn)間存在差異相關(guān)。

4.1 骨骼生長大鼠幾近終生的骨骼生長和缺乏骨質(zhì)重塑突顯了大鼠與人類骨生理學(xué)間的基本差異：成年人骨骼的自然進(jìn)程主要由骨重塑而非骨骼生長決定，而大鼠骨骼主要由骨骼生長決定。OP 患者的生長板閉合且不再縱向生長，僅需治療1～2 個(gè)骨轉(zhuǎn)換周期。因此，大鼠幾近終生的骨骼生長和骨重塑缺乏會增加嚙齒類動物的合成代謝反應(yīng)，該現(xiàn)象并不會在人類中發(fā)生［20］。

4.2 使用時(shí)間占比大鼠在大約2 月鼠齡時(shí)開始特立帕肽治療（每日1次），持續(xù)24 個(gè)月，大鼠暴露于特立帕肽的時(shí)間占整個(gè)存活期間的80%～90%，是人類給藥方案暴露時(shí)間的23 倍（大約占整個(gè)生存期的2%～3%）［11,12］。

4.3 劑量基于藥時(shí)曲線下面積（Area Under The Curve,AUC）對比，大鼠體內(nèi)特立帕肽使用劑量（5、30 或75 μg/(kg·d)產(chǎn)生的全身暴露量相當(dāng)于已批準(zhǔn)劑量（20 μg/d）下人類暴露量的3、20 或60 倍［3］。

大鼠骨腫瘤的細(xì)胞和分子機(jī)制目前尚未完全闡明。但基于上述分析，大鼠的OS 相關(guān)發(fā)現(xiàn)并不適合外推至人類。

綜上所述，特立帕肽是首款獲批用于治療OP的促骨形成藥物。目前僅在接受特立帕肽的大鼠模型上觀察到OS 風(fēng)險(xiǎn)增加，據(jù)此FDA 在說明書添加了黑框警示。但大鼠外的其他臨床前研究、上市后安全性監(jiān)測研究及臨床研究目前均無證據(jù)支持特立帕肽治療與患者OS 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。目前美國禮來（Lilly）公司已向FDA 遞交了取消“黑框警示”的申請，并變更說明書中警告/注意事項(xiàng)的最終等級和用語，期待今后OS 黑框警告不再成為需應(yīng)用特立帕肽降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行治療的阻礙。