鄭華賓，宮月榮，曹曉寧，李衛(wèi)國，張培培

0 引言

黃斑水腫(macular edema，ME)是白內(nèi)障術(shù)后視力下降的主要原因之一，約0.1%～8%的白內(nèi)障患者術(shù)后可有明顯ME的表現(xiàn)[1]。多數(shù)情況下，白內(nèi)障術(shù)后ME為自限性疾病，但仍有部分患者視力會(huì)隨著時(shí)間推移而損傷加重[2]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是白內(nèi)障術(shù)后ME的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)生與術(shù)前糖尿病的嚴(yán)重程度相關(guān)，因此糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后出現(xiàn)的ME多需積極治療[3]。目前糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后ME的治療方法包括糖皮質(zhì)激素、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物及視網(wǎng)膜激光光凝治療等，而抗VEGF藥物治療起到了重要的作用[4]。但糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后ME對抗VEGF藥物治療反應(yīng)不一。本研究對糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后ME進(jìn)行分型并分析抗VEGF藥物對其治療的效果，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 對象和方法

1.1 對象前瞻性研究。選取2017-01/2018-12于我院行白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)后視力再次下降并確診為ME的糖尿病患者57例57眼，排除失訪患者5例5眼，最終納入患者52例52眼，其中男28例，女24例，年齡48～75(平均63.6±7.4)歲。根據(jù)光學(xué)相干斷層掃描(OCT)顯示的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜形態(tài)，參考文獻(xiàn)[5]的分型方法，將患者分為3組，以黃斑區(qū)大于2個(gè)視盤直徑面積視網(wǎng)膜海綿狀水腫，視網(wǎng)膜內(nèi)層彌漫性弱反射為發(fā)生彌漫性黃斑水腫，納入DRT組(18眼)；以黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)層強(qiáng)反射形成大小不一的弱反射囊腔為發(fā)生黃斑囊樣水腫，納入CME組(20眼)；以黃斑中心凹增厚伴中心凹下液體積聚及視網(wǎng)膜漿液性脫離為發(fā)生漿液性視網(wǎng)膜脫離，納入SRD組(14眼)。三組患者基線資料比較，年齡、性別、治療前最佳矯正視力(BCVA)和黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；三組患者M(jìn)E發(fā)病時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DRT組明顯短于CME組和SRD組(均P<0.05，表1)。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入選患者均了解本研究的內(nèi)容及目的，并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)有糖尿病病史，血糖控制穩(wěn)定，術(shù)前糖化血紅蛋白<8%；(2)常規(guī)行白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合人工晶狀體植入手術(shù)，術(shù)前無ME，術(shù)中無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生；(3)白內(nèi)障術(shù)后確診為ME，非甾體抗炎藥及激素類滴眼液治療無明顯改善，CMT>300μm；(4)術(shù)前及術(shù)后隨訪能配合并完成各項(xiàng)檢查。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并葡萄膜炎、青光眼、視神經(jīng)病變等其他影響視功能的疾病；(2)有玻璃體手術(shù)史；(3)屈光間質(zhì)明顯混濁，無法獲取理想的光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)黃斑區(qū)掃描結(jié)果；(4)需長期服用糖皮質(zhì)激素；(5)肝腎功能嚴(yán)重異?；驀?yán)重心腦血管疾病及有過敏史者；(6)曾行玻璃體腔藥物注射。

1.2 方法

1.2.1 玻璃體腔注射所有患者均采用1+PRN方案進(jìn)行玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液(Conbercept)治療，參考文獻(xiàn)[6]的規(guī)范進(jìn)行操作：術(shù)前點(diǎn)鹽酸丙美卡因滴眼液3次行表面麻醉，常規(guī)消毒、鋪無菌洞巾，開瞼器開瞼，5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊30s，生理鹽水沖洗，選取顳下或鼻下位置，于角膜緣后3.5～4mm處進(jìn)針穿刺進(jìn)入玻璃體腔，注入康柏西普 0.5mg/0.05mL(成都康弘生物科技有限公司，10mg/mL)，拔針后棉簽按壓穿刺點(diǎn)，結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼。注射前3d及注射后4d，點(diǎn)抗生素滴眼液，4次/d。囑患者定期復(fù)查，若OCT檢查顯示ME復(fù)發(fā)或加重(OCT測量CMT較上次復(fù)查增加超過100μm)則再次注射康柏西普。

1.2.2 觀察指標(biāo)治療(首次玻璃體腔注射)后1、3、6、12mo復(fù)查，行裂隙燈顯微鏡檢查、非接觸眼壓測量、BCVA檢查(采用ETDRS視力表檢查，結(jié)果轉(zhuǎn)換為LogMAR視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析)、散瞳眼底檢查、CMT測量(OCT檢查)，并記錄各組患者玻璃體腔注射次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后BCVA比較治療前后，三組患者BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=184.190，P時(shí)間<0.001；F組間=18.953，P組間<0.001；F交互=49.886，P交互<0.001)，見表2。治療后1mo，各組患者BCVA均明顯好轉(zhuǎn)；治療后3mo起，各組患者BCVA繼續(xù)好轉(zhuǎn)并逐漸穩(wěn)定，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后各時(shí)間點(diǎn)，DRT組和CME組患者BCVA均好于SRD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但DRT組與CME組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 三組患者治療前后CMT比較治療前后，三組患者CMT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=603.551，P時(shí)間<0.001；F組間=3.391，P組間<0.001；F交互=14.561，P交互<0.001)，見表3。治療后1mo，各組患者CMT均明顯好轉(zhuǎn)；治療后3mo起，各組患者CMT繼續(xù)好轉(zhuǎn)并逐漸穩(wěn)定，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后各時(shí)間點(diǎn)，SRD組患者CMT均大于DRT組和及CME組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但DRT組與CME組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 三組患者玻璃體腔注藥次數(shù)比較隨訪至首次玻璃體腔注射后12mo，DRT組、CME組、SRD組患者玻璃體腔注射康柏西普平均次數(shù)分別為3.2±0.9、2.9±0.8、4.1±1.1次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.889，P=0.012)，其中SRD組注射次數(shù)多于DRT組和CME組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020、0.004)，DRT組注射次數(shù)多于CME組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.560)。

3 討論

白內(nèi)障術(shù)后ME的發(fā)生機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為術(shù)后微環(huán)境的改變和炎癥反應(yīng)是ME形成的主要原因[7]。白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)前列腺素等炎性介質(zhì)釋放增多，破壞了血-視網(wǎng)膜屏障及血-房水屏障，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增加，血漿內(nèi)蛋白成分及非蛋白成分從血管內(nèi)滲出，導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間液體積聚，出現(xiàn)ME[8-9]。糖尿病則是這一過程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放[3]。目前臨床上將非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素作為治療白內(nèi)障術(shù)后ME的一線治療藥物，但對于治療效果欠佳。

表1 三組患者基線資料比較

表2 三組患者治療前后BCVA比較

表3 三組患者治療前后CMT比較

近年來臨床研究結(jié)果表明，抗VEGF治療糖尿病性黃斑水腫(DME)取得了良好的效果[10-11]?？蛋匚髌昭塾米⑸湟菏俏覈灾餮邪l(fā)并獲得國際通用名和全部自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物類藥物[12]?？蛋匚髌兆鳛樾乱淮筕EGF融合蛋白類藥物，具有親和力強(qiáng)、作用靶點(diǎn)多、作用時(shí)間長等特點(diǎn)，可以與人免疫蛋白Fc片段重組，競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合，阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，減少血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞，達(dá)到促進(jìn)ME吸收的治療效果，目前已被廣泛應(yīng)用于DME的治療[13-14]。因此，本研究將其用于白內(nèi)障術(shù)后ME長期不能消退的糖尿病患者的治療，結(jié)果證實(shí)，玻璃體腔注射康柏西普可以有效改善患者的視力，促進(jìn)ME吸收，降低CMT。

研究表明，視網(wǎng)膜疾病的視力預(yù)后與黃斑區(qū)外界膜及橢圓體帶的完整性有關(guān)[15-17]。外界膜可以阻止內(nèi)層視網(wǎng)膜血管中的蛋白成分和其他大分子物質(zhì)的遷移，橢圓體帶位于視網(wǎng)膜色素上皮層與外界膜之間，是視敏度最強(qiáng)、感光細(xì)胞最密集的區(qū)域。本研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的ME患者應(yīng)用康柏西普治療后BCVA、CMT及注射次數(shù)有差別。Sheu等[18]認(rèn)為DRT是ME的早期階段。本研究中，DRT組患者M(jìn)E發(fā)病時(shí)間及治療前CMT均小于CME組和SRD組，故認(rèn)為其為ME的早期階段是合理的。我們推測該階段患者的外界膜及橢圓體帶無明顯損傷，故DRT組患者抗VEGF治療使水腫消退后，視力恢復(fù)較好，且不易復(fù)發(fā)。發(fā)生CME時(shí)，液體主要積聚于結(jié)構(gòu)疏松的外叢狀層及內(nèi)核層，由Henle纖維分隔成囊腔，并向中央?yún)^(qū)擴(kuò)散，容易破壞黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)，多不累及外界膜及橢圓體帶，故水腫消退后，CME患者視力及CMT多可恢復(fù)。而發(fā)生SRD時(shí)，血管內(nèi)液體成分積聚于視網(wǎng)膜外層，容易損傷黃斑區(qū)外界膜及橢圓體帶結(jié)構(gòu)，即使ME能夠消退，其完整性也很難恢復(fù)，故視力及CMT恢復(fù)相對較差，且ME易復(fù)發(fā)。

綜上所述，糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后ME的發(fā)生應(yīng)考慮盡早治療，預(yù)后更佳。玻璃體腔注射康柏西普能有效改善患者視力，減輕ME，且DRT和CME患者平均注藥次數(shù)少，療效更佳，SRD患者平均注射次數(shù)較多，療效也較差。因此，我們推測可以通過觀察糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后ME的類型來預(yù)測預(yù)后及治療的難易程度。但本研究樣本量較小、隨訪時(shí)間較短，后期還需進(jìn)一步行大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證，使研究結(jié)果更具指導(dǎo)意義。