張艷 朱文艷 華海應(yīng) (江南大學(xué)附屬醫(yī)院 無錫三院血液科，江蘇 無錫 214000)

急性白血病是臨床較為常見的一類高度異質(zhì)性的惡性血液系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率，尤其是急性髓系白血病(AML)的發(fā)病率在老年患者中逐年增高。這類疾病臨床表現(xiàn)多樣，對老年患者生存期及生活質(zhì)量均構(gòu)成較大威脅〔1〕。目前傳統(tǒng)化療及靶向藥物的出現(xiàn)已使老年急性白血病患者的生存率得到明顯提升，但在治療過程中，復(fù)發(fā)難治仍是目前治療老年急性白血病的重要難題之一〔2〕。復(fù)發(fā)性難治性急性白血病常規(guī)化療效果不佳，經(jīng)過大劑量強(qiáng)化化療僅能使部分患者獲得完全緩解，但其維持時間較短，且復(fù)發(fā)率較高，同時其1年總生存率在10%以下〔3〕。因急性白血病復(fù)發(fā)難治的機(jī)制尚不明確，且治療效果差，因此，分析復(fù)發(fā)難治性急性白血病臨床特征，探究其影響因素，做好提前干預(yù)對老年急性白血病患者較為重要〔4〕。本研究分析老年復(fù)發(fā)難治性急性白血病的臨床特征及其影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年1月至2019年8月江南大學(xué)附屬醫(yī)院收治的52例老年急性白血病患者臨床資料，男29例，女23例；年齡60～88歲，中位年齡71歲；所有患者經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)(MICM)確診，其中AML 47例(除外急性早幼粒細(xì)胞白血病)，急性淋巴細(xì)胞白血病5例?；颊吲R床資料完整，且病例資料采集與閱覽均經(jīng)過患者同意。

1.2診斷及療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》〔5〕內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將以下情況者定為復(fù)發(fā)難治性白血?。孩購?fù)發(fā)性急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞>5%(除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因)或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤。②難治性急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個療程無效的初治病例；CR后經(jīng)過鞏固強(qiáng)化治療，12個月內(nèi)復(fù)發(fā)者；12個月后復(fù)發(fā)但經(jīng)過常規(guī)化療無效者；2次或多次復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者。

1.3方法 47例AML患者誘導(dǎo)方案選擇以柔紅霉素、阿柔比星或高三尖杉+阿糖胞苷(DA、AA、HA)為主的聯(lián)合化療，5例急性淋巴細(xì)胞白血病患者選擇以柔紅霉素、長春新堿及地塞米松±依托泊苷或環(huán)磷腺苷(DVP、DECP、DVCP)為主的誘導(dǎo)方案，獲得部分緩解(PR)者采用原方案再誘導(dǎo)治療，未緩解(NR)者換用其他化療方案。CR患者采用蒽環(huán)類、高三尖杉、依托泊苷等聯(lián)合阿糖胞苷方案或中劑量阿糖胞苷單藥鞏固強(qiáng)化治療。根據(jù)是否為復(fù)發(fā)難治性急性白血病分為復(fù)發(fā)難治組與緩解組。分析老年復(fù)發(fā)難治性急性白血病的臨床特征，統(tǒng)計兩組性別、年齡、初診時白細(xì)胞計數(shù)、初診時貧血程度、細(xì)胞遺傳學(xué)危險度分層、骨髓初次緩解時血象緩解狀態(tài)、輸血量、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙及飲酒史等，分析老年復(fù)發(fā)難治性急性白血病發(fā)生的相關(guān)影響因素。貧血程度：輕度貧血：血紅蛋白水平>90 g/L且<120 g/L；中度貧血：血紅蛋白水平>60 g/L且≤90 g/L；重度貧血：血紅蛋白水平>30 g/L且≤60 g/L；極重度貧血：≤30 g/L。細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險度分層：參照《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國診療指南》，根據(jù)初診時白血病細(xì)胞遺傳學(xué)與分子遺傳學(xué)進(jìn)行危險度判定；骨髓初次緩解時血象緩解狀態(tài)：緩解的標(biāo)志為臨床癥狀及體征消失、血象恢復(fù)正常和骨髓細(xì)胞學(xué)達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)；高血壓：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L；吸煙：1997年WHO將“一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者”定義為吸煙者；飲酒：輕度飲酒：每日飲酒>1.3 g且≤20.0 g；中度飲酒：每日飲酒>20.0 g且≤50.0 g；重度飲酒：每日飲酒>50.0 g。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行χ2檢驗、t檢驗、多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床特征 23例(44.23%)為老年復(fù)發(fā)難治性急性白血病患者，其臨床癥狀包括貧血21例(91.30%)、乏力16例(69.56%)、出血8例(34.78%)、發(fā)熱8例(34.78%)、胸骨壓痛4例(17.39%)、淋巴結(jié)腫大3例(13.04%)。

2.2單因素分析 兩組性別、年齡、細(xì)胞遺傳學(xué)危險度分層、初診貧血程度、骨髓初次緩解時血象緩解、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙、飲酒占比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；復(fù)發(fā)難治組初診白細(xì)胞計數(shù)(>10×109/L)、輸血量(>200 ml/kg)占比均明顯高于緩解組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 老年復(fù)發(fā)難治性急性白血病發(fā)生的單因素分析〔n(%)〕

2.3Logistic回歸分析 經(jīng)2.2單因素分析結(jié)果顯示，初診白細(xì)胞計數(shù)、輸血量可能為老年復(fù)發(fā)性急性白血病發(fā)生的影響因素，對其賦值：白細(xì)胞計數(shù)：1=>10×109/L，0=≤10×109/L；輸血量：1=>200 ml/kg，0=≤200 ml/kg，將是否為復(fù)發(fā)難治性急性白血病作為因變量，經(jīng)Logistic多因素分析，初診白細(xì)胞計數(shù)(>10×109/L)、輸血量(>200 ml/kg)為老年復(fù)發(fā)難治性急性白血病發(fā)生的相關(guān)影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 老年復(fù)發(fā)難治性急性白血病發(fā)生的多因素分析

3 討 論

急性白血病目前經(jīng)過初始誘導(dǎo)化療，可使一部分患者骨髓緩解，但仍有15%～30%的患者不能達(dá)到CR，而且40%～50%以上已經(jīng)獲得CR的患者最終可能復(fù)發(fā)。老年患者在急性白血病中所占比例逐年增高，但長期緩解率及生存率均較低，可能與老年患者體能狀態(tài)較差，多合并基礎(chǔ)疾病，化療耐受性差且并發(fā)癥多等因素有關(guān)〔6，7〕。

本研究老年復(fù)發(fā)難治性白血病以AML為主，急性白血病常見并發(fā)癥是貧血，貧血的發(fā)病機(jī)制是白血病細(xì)胞的惡性增殖與高水平炎性因子的影響作用使紅細(xì)胞的生成減少所致〔8〕。同時，可能由于復(fù)發(fā)難治急性白血病患者原始細(xì)胞無控性增殖、積聚，抑制并取代正常造血，加之既往反復(fù)化療，化療藥物抑制骨髓造血功能，引起或加重患者貧血〔9〕。宋麗雪等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，化療第4周與化療第2周相比，未進(jìn)行重組人促紅細(xì)胞生成素治療的白血病患者外周血紅蛋白含量由(90.4±5.5)g/L明顯降至(74.9±7.5)g/L，說明化療可能造成機(jī)體血紅蛋白含量降低，增加貧血發(fā)生的風(fēng)險。

急性白血病患者體內(nèi)“微小殘留病”的存在是疾病復(fù)發(fā)的根源，而白血病細(xì)胞對化療藥物的耐藥則可能導(dǎo)致難治性急性白血病的形成。急性白血病發(fā)病率增高的同時，復(fù)發(fā)難治性急性白血病所占比例增高也較明顯。因復(fù)發(fā)難治性急性白血病難以達(dá)到CR，并發(fā)癥多，生存期短，故治療極為困難〔11〕。

本研究結(jié)果分析其原因可能為：①急性白血病患者外周血白細(xì)胞計數(shù)越高，發(fā)生髓外浸潤或是白血病瘀滯的風(fēng)險越大，其中粒細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病在白細(xì)胞顯著增多的急性白血病中較為多見，而這也增加了復(fù)發(fā)難治的風(fēng)險〔12〕。 程瑋等〔13〕對老年AML影響預(yù)后的因素進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)是影響患者預(yù)后與早期死亡率的獨立危險因素。②白血病患者骨髓正常造血受抑，同時在白血病患者化療過程中，化療藥物具有一定的毒性反應(yīng)，可能造成嚴(yán)重的骨髓抑制，從而輸血逐漸成為支持白血病患者治療的重要手段，而輸血量及輸注的是否為去白細(xì)胞的紅細(xì)胞等輸血情況和白血病患者疾病復(fù)發(fā)具有一定的相關(guān)性。陸亞嵐等〔14〕研究表明長期大量輸血可能致白血病患者機(jī)體T淋巴細(xì)胞比例下降，抑制性T細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞的比例下調(diào)，從而引起患者免疫功能下降，增加感染風(fēng)險，繼而影響疾病療效，增加疾病復(fù)發(fā)及死亡的風(fēng)險；同時，全血輸注量過大可造成白血病患者鐵鹽負(fù)荷增加，導(dǎo)致心、肝等重要臟器功能不全及非特異性免疫功能下降，增加復(fù)發(fā)概率。③細(xì)胞遺傳學(xué)已廣泛應(yīng)用于臨床對急性白血病患者危險度的分級和預(yù)后評估，是重要的預(yù)后因素，同時也是判斷患者對化療藥物的反應(yīng)性與疾病的復(fù)發(fā)率和生存率的重要因素，目前認(rèn)為預(yù)后不良主要有復(fù)雜核型、-5、-7、5q-、7q-等。由于染色體數(shù)目異常與白血病預(yù)后密切相關(guān)，通過染色體核型分析，可對白血病患者進(jìn)行危險度分層，并預(yù)測預(yù)后〔15，16〕。另外分子遺傳學(xué)在急性白血病預(yù)后及分子靶向治療方面的地位也越來越重要〔17〕，如針對DNMT3A、TET2等基因突變所使用的低甲基化劑地西他濱、阿扎胞苷，已常規(guī)運用于老年骨髓增生異節(jié)綜合征(MDS)/AML患者，并在老年復(fù)發(fā)難治AML中顯示出緩解率高，副反應(yīng)低的良好療效〔18〕。

但本研究顯示細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)危險度分層(高危)對老年復(fù)發(fā)性白血病的發(fā)生無較大影響，可能與選取樣本較少相關(guān)，而分子遺傳學(xué)基因突變檢測因費用昂貴未能常規(guī)開展。

綜上，臨床應(yīng)密切關(guān)注老年急性白血病患者初診時白細(xì)胞計數(shù)、輸血量、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)等疾病復(fù)發(fā)難治高危因素，早期積極采取有效干預(yù)措施，制定更有效的個體化治療方案，從而使得延長老年急性白血病患者生命成為可能。