何寅武， 王建華

廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司， 廣州 510640

慢性乙型肝炎(CHB)的定義為HBV感染后HBsAg持續(xù)陽性6個月或以上[1]。CHB主要的相關終末期肝病或危重性肝病為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌，20%～30%的慢性感染者會出現(xiàn)上述并發(fā)癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織2015年數(shù)據(jù)，目前全球約有2.4億CHB患者，每年約有65萬人死于CHB及其相關的終末期肝病。因此，CHB一直是危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[2]。

在臨床上，CHB的治愈分為兩個層面：(1)功能性治愈。指的是在患者血清中檢測不到HBsAg和HBV DNA，同時伴有或不伴有抗-HBs的血清學轉(zhuǎn)換。但HBV cccDNA可能在肝細胞中持續(xù)存在，在完成有限治療療程后肝損傷消退、肝細胞癌風險降低。(2)完全治愈。指的是完全根除HBV，包括肝內(nèi)cccDNA和整合的HBV DNA[3]。目前乙型肝炎的治療藥物僅局限于核苷(酸)類似物和干擾素兩大類。核苷(酸)類似物對HBV的抑制作用是有限的，不規(guī)范停藥后短期內(nèi)復發(fā)的可能性非常大，即使長期規(guī)范治療，HBsAg的清除率一般也小于5%，且無法根除cccDNA[4]。干擾素長期使用可以一定程度地抑制HBV DNA的復制，抑制cccDNA的形成過程，但HBsAg的陰轉(zhuǎn)率仍不高，且用藥過程中可能出現(xiàn)較多的不良反應[5]。因此，深入研究HBV的生命周期并開發(fā)針對HBV不同靶標的治療新藥(表1)仍然具有現(xiàn)實的意義。

1 病毒進入抑制劑

Myrcludex B是一種人工合成的N端烷基化多肽，由preS1的2-48殘基組成，可與NTCP競爭性結合從而抑制HBV進入細胞[6]。最新的臨床2b期研究[7]共納入了60例HBV/HDV合并感染人群，按照1∶1∶1∶1的比例分為4個給藥組：每周1次干擾素180 μg皮下注射(n=15); 每日2 mg Myrcludex B皮下注射+每周1次干擾素180 μg皮下注射(n=15); 每日5 mg Myrcludex B皮下注射+每周1次干擾素180 μg皮下注射(n=15); 每日2 mg Myrcludex B皮下注射(n=15)；療程均為48周，后隨訪24周。在第72周時，聯(lián)合治療組有40%(12/30)的受試者實現(xiàn)血清HDV RNA降低至最低檢測下限水平，每日2 mg Myrcludex B皮下注射+每周1次干擾素180 μg皮下注射(n=15)組有4名受試者實現(xiàn)了HBsAg降低至最低檢測下限，這4名受試者中的3名實現(xiàn)HBsAg/抗-HBs的血清學轉(zhuǎn)換。在第48周治療結束時，干擾素單藥治療組平均HDV RNA降低為1.14 log, 27%(4/15)的受試者ALT復常。48周時聯(lián)合治療組平均HDV RNA降低分別為3.62 log(2 mg Myrcludex B+干擾素給藥組)和4.48 log(5 mg Myrcludex B+干擾素給藥組)。37%(11/30)的受試者ALT復常。Myrcludex B單藥治療組的平均HDV RNA降低為2.84 log，67%(10/15)的受試者ALT復常。此外，48周時干擾素單藥治療組有13%的受試者HDV RNA降低至最低檢測下限，而Myrcludex B單藥組這一比例也為13%，聯(lián)合用藥組這一比例為50%。研究表明，單用Myrcludex B相比干擾素有一定優(yōu)勢，而聯(lián)用則優(yōu)勢更為明顯。

表1 在研抗HBV新藥項目

環(huán)孢菌素A類化合物及其衍生物可以抑制親環(huán)素類的肽脯氨酸順/反異構酶的活性，其可能干擾NTCP介導的HBV或HDV病毒膜轉(zhuǎn)運，但也有研究[8]表明其可能與NTCP無關。CRV431是環(huán)孢菌素A的化學改構產(chǎn)物，降低了其免疫抑制作用，增強了與親環(huán)素的結合能力。研究[9]發(fā)現(xiàn)，CRV431在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中減少了多種HBV相關的感染性標志物(包括HBV DNA、 HBsAg、HBeAg和細胞對HBV的攝取)的水平，表明其具有成為抗HBV藥物的潛力。近期研究[10]還發(fā)現(xiàn)，CRV431可以降低來源于多種不同器官的成纖維細胞的細胞外基質(zhì)分子，膠原蛋白和纖連蛋白的產(chǎn)生，具有在多種疾病中發(fā)揮抗纖維化的作用。目前該項目已經(jīng)準備進行臨床2期研究。

另外，上海賀普藥業(yè)研發(fā)的賀普拉肽也是通過阻斷NTCP受體而阻止病毒感染。賀普拉肽完成了隨機、雙盲、空白對照的劑量遞增1期臨床研究[11]，結果顯示，藥物安全性良好，獲得了臨床推薦劑量并觀察到膽汁酸升高呈劑量依賴關系，尚未披露賀普拉肽如何避免膽汁酸升高的副作用。目前該項目正在進行臨床2/3期研究。

2 衣殼抑制劑

莫非賽定(Morphothiadin, GLS4)是由東陽光藥業(yè)開發(fā)的一款衣殼蛋白裝配抑制劑[12]，其在美國肝病學會2019年會上公布了2a期研究[13]結果。該研究共招募了20例HBV患者，分別接受每日2次(A組)或3次(B組)GLS4(120 mg)聯(lián)合利托那韋(RTV, 100 mg)的治療。24周治療后，A組和B組受試者HBV DNA水平最大平均降幅為3.13 log IU/ml vs 4.37 log IU/ml, HBsAg水平最大平均下降了0.18 log IU/ml vs 0.42 log IU/ml, HBeAg水平最大平均下降了0.56 log IU/ml vs 1.01 log IU/ml, pgRNA水平平均下降了2.82 log IU/ml vs 2.47 log IU/ml, HBcrAg水平平均下降了1.42 kU/ml vs 1.53 kU/ml。GLS4/RTV在HBV患者中耐受良好，大部分不良事件均較輕，且無劑量限制毒性。目前，已經(jīng)啟動了更大規(guī)模的臨床2b期試驗來評估GLS4聯(lián)合RTV和恩替卡韋對比恩替卡韋單藥給藥96周后帶來的優(yōu)勢。

JNJ6379是Janssen公司研發(fā)的一款衣殼蛋白裝配抑制劑。研究[14]表明，JNJ6379可誘導形成形態(tài)完整的病毒衣殼，但衣殼中缺乏病毒的基因組，這種作用也被稱為空殼化作用。據(jù)公布在亞太肝病學會2018年會上的數(shù)據(jù)[15]，該研究共分為5組(JNJ6379, 25 mg, 1次/d,n=8; 75 mg, 1次/d,n=8; 150 mg, 1次/d,n=9; 250 mg, 1次/d,n=9;安慰劑, 1次/d,n=14)。治療時間為4周，觀察周期為給藥結束后8周。在給藥結束第4周時，25 mg給藥組HBV DNA相比基線的平均變化值為-2.16 log IU/ml，75 mg給藥組為-2.89 log IU/ml, 150 mg給藥組為-2.70 log IU/ml，250 mg給藥組為-2.70 log IU/ml，安慰劑組為-0.11 log IU/ml。在第8周時，25 mg給藥組HBV DNA相比基線的平均變化值為-0.27 log IU/ml，75 mg給藥組為-1.71 log IU/ml，150 mg給藥組為-1.51 log IU/ml，250 mg給藥組為-2.19 log IU/ml，安慰劑組為-0.05 log IU/ml。對于HBV RNA的變化，在治療4周后第1天，25 mg給藥組HBV RNA相比基線的平均變化值為-2.30 log 拷貝/ml，75 mg給藥組為-1.85 log 拷貝/ml，150 mg給藥組為-1.83 log 拷貝/ml，250 mg給藥組為-1.43 log 拷貝/ml，安慰劑組為0.02 log 拷貝/ml。在該研究中，沒有觀察到HBsAg和HBeAg的變化。JNJ6379耐受性良好。JNJ0440是Janssen公司另一個衣殼抑制劑，比JNJ6379活性更高，目前正在進行1期臨床研究[16]。

RG7907(RO7049389)是由Roche公司開發(fā)的第一類核心蛋白質(zhì)變構調(diào)節(jié)劑[17]。據(jù)最新公布的數(shù)據(jù)[18]顯示，該研究共分3組(200 mg, 2次/d,n=7; 400 mg, 2次/d,n=7, 進食狀態(tài); 600 mg, 1次/d,n=7, 空腹狀態(tài))，用藥時間為28 d。所有隊列均顯示HBV DNA和HBV RNA顯著下降。給藥結束后，在200 mg給藥組中HBV DNA的平均降低幅度為2.7 log IU/ml，而400 mg給藥組為3.2 log IU/ml，600 mg給藥組為2.9 log IU/ml。對于HBV RNA水平，200 mg給藥組中HBV RNA的平均降低幅度為1.6 log拷貝/ml，400 mg給藥組為2.3 log 拷貝/ml。在給藥28 d期間，HBsAg或HBeAg的水平?jīng)]有顯著變化。RG7907的耐受性良好。目前正在進一步評估該藥與其他藥物聯(lián)合治療的結果。

Assembly bio公司也在開發(fā)一系列衣殼抑制劑，包括ABI-H0731、ABI-H2158、ABI-H3733[19]。在HBeAg陽性CHB患者中給藥ABI-H0731(300 mg)+恩替卡韋治療24周的結果顯示，在初治患者(202研究)中，與單獨使用恩替卡韋相比，聯(lián)合用藥組患者HBV DNA降低明顯(5.94 vs 3.99，P<0.005), HBV RNA也降低明顯(2.54 vs 0.61，P<0.005)。在恩替卡韋經(jīng)治患者(201研究)中，使用ABI-H0731(300 mg)加恩替卡韋治療24周，聯(lián)合用藥相比恩替卡韋單藥治療患者未檢測到HBV DNA的比例為83% vs 0，達到HBV RNA<200拷貝/ml的患者比例分別為50%和0，達到HBeAg的降低值≥0.5 log 的患者比例為17% vs 0，而HBsAg在聯(lián)合給藥組和恩替卡韋單藥組均沒有明顯降低[20]。在24周治療結束再繼續(xù)給藥ABI-H0731(300 mg)加核苷(酸)類似物聯(lián)合治療至最長52周(211研究[21])，在第48周時，聯(lián)合給藥組HBV DNA的平均降幅為6.3 log，HBV pgRNA的平均降幅為3.0 log。但是HBsAg的降低仍不明顯，只有一個患者取得了0.5 log的降低。Assembly bio開發(fā)的ABI-H2158是第二代衣殼抑制劑，在100 mg,1次/d治療15 d后，HBV DNA的平均降幅為2.3 log IU/ml，HBV pgRNA的平均降幅為2.1 log IU/ml，目前該藥1b期臨床試驗還在進行當中[22]。該公司第3個衣殼抑制劑ABI-H3733目前還在臨床前研究階段，初步結果表明其對于降低cccDNA的效果要優(yōu)于ABI-H0731[23]。

此外，其他在研的衣殼抑制劑項目還有QL-007、AB-836、ZM-H1505R、EDP514、AK0605、ALG-000184等，均處于相對早期研究階段。

3 核酸干擾藥物或其他核酸藥物

自從RNA干擾現(xiàn)象和機制被發(fā)現(xiàn)，利用該技術研發(fā)各種治療藥物一直是人們追求的目標[24]。但是核酸的體內(nèi)穩(wěn)定性、遞送、脫靶等問題也一直是橫亙在其成藥道路上的障礙[25]。近年來相關新技術不斷涌現(xiàn)并取得突破性進展，已陸續(xù)有核酸藥物通過監(jiān)管機構的審批走向市場，這一領域也迎來前所未有的發(fā)展機遇[26]。

ARO-HBV(JNJ3989)是由Arrowhead公司研發(fā)的核酸干擾藥物。在臨床研究[27]中，在HBeAg陽性或陰性，以及未經(jīng)治或用核苷(酸)類似物治療患者中，每月1次皮下給藥，共給藥3次，劑量分別為25、50、100、200、300、400 mg。在給藥后的113 d，HBsAg平均降低值(log IU/ml)分別為1.00 (25 mg組,n=8)、1.18 (50 mg組,n=8)、1.54 (100 mg組,n=8)、1.71 (200 mg,n=7)、1.48 (300 mg,n=8)、1.75 (400 mg,n=8)。所有患者都達到了HBsAg降低1個log的目標，并且該效果能在最后一次給藥后持續(xù)4個月以上。治療后80%的患者HBsAg最低值≤100 IU/ml，35%的患者HBsAg最低值≤10 IU/ml，12.5%的患者HBsAg最低值≤1 IU/ml。后續(xù)增加給藥頻次，即每兩周或每周100 mg劑量，或者每周劑量200 mg或300 mg, 研究結果都證實更頻繁的用藥并沒有增加HBsAg降低的速度和程度。在該研究中，HBV DNA、HBV RNA、HBeAg和HBcrAg水平也有一定降低。Arrowhead和Janssen公司也探索了JNJ3989聯(lián)合用藥的潛力，在最新公布的JNJ3989+JNJ6379聯(lián)合核苷(酸)類似物藥物的隊列研究[28]結果中，所有12例患者都達到了HBsAg降低1.0 log IU/ml的目標。并且在HBeAg陽性(n=4, 平均最低值為-1.52 log IU/ml)或陰性患者(n=8, 平均最低值為 -1.76 log IU/ml)中這一效果無差異。所有患者的基線HBsAg>100 IU/ml，但在治療12周后，所有患者的HBsAg<100 IU/ml。目前該品種可能會擴大研究病例數(shù)，繼續(xù)探索在CHB患者中的有效性和安全性。

此外，目前在研的核酸干擾品種還有AB729、VIR-2218、RG6346、SR016、STSG-002、BB-103等。

反義核酸通過靶向特定DNA或mRNA序列來使靶標蛋白的表達降低從而發(fā)揮治療作用。GSK公司的兩項反義核酸HBV治療藥物GSK3389404(GSK404)和GSK3228836(GSK836)目前正在進行臨床2期研究[29]。GSK836為單純的反義寡核苷酸，而GSK404是GalNAc偶聯(lián)的反義核酸分子。HepDART 2019大會公布的結果顯示，在未接受過治療的HBV DNA≥2×103IU/ml的CHB受試者中進行了GSK836的臨床2a期研究。在第1、4、8、11、15和22天通過皮下注射GSK836 150 mg(n=6)、300 mg(n=12)與安慰劑(n=6)進行治療，持續(xù)4周。初步評估在第29天進行。此后，所有受試者均接受替諾福韋治療6個月。GSK836表現(xiàn)出與劑量相關的HBsAg降低。在第29天時，150 mg[每月總劑量(TMD)=900 mg)]和300 mg(TMD=1800 mg)劑量組，HBsAg平均值與基線相比的變化分別為-0.50 log IU/ml和-1.55 log IU/ml。3名受試者的HBsAg降低大于3.0 log IU/ml，其中2名受試者的HBsAg水平降至定量限以下，在反義寡核苷酸治療停止后至少28 d和102 d，HBsAg仍低于定量下限[30]。

另外，對于GSK404的臨床2a期研究[31]則在穩(wěn)定接受核苷(酸)類似物治療的HBeAg陽性或陰性CHB受試者中進行。受試者被隨機分為接受安慰劑或GSK404 30 mg、60 mg、120 mg (均為每周用藥1次)或120 mg (每2周1次給藥)皮下注射，共12周，給藥結束繼續(xù)觀察至24周。在第85天，平均HBsAg降低值分別為0.02 log IU/ml(安慰劑組，n=10)、0.13 log IU/ml(30 mg每周1次給藥組，n=6)、0.34 log IU/ml(60 mg每周1次給藥，n=20)、0.44 log IU/ml(120 mg每2周1次給藥組，n=15)和0.75 log IU/ml(120 mg每周1次給藥組，n=15)。在第85天，共3例受試者的HBsAg的降低值超過1.5 log，60 mg每周1次給藥組(1.54 log)、120 mg每周1次給藥組(2.72 log)和120 mg每2周1次給藥組(2.37 log)各1例。并無受試者的HBsAg降至檢測限以下。此外，在給藥結束后至第169天，受試者的HBsAg水平又恢復至治療前基線水平。有2例患者出現(xiàn)ALT升高，被認為與HBsAg的下降有關。在該研究中藥物耐受性良好。但未結合GalNAc的GSK836觀察到更強的劑量相關性HBsAg水平降低，更多機制還需進一步研究。

RG6084和RG6217是Roche在研的兩款鎖核酸產(chǎn)品，目前在臨床1期研究當中[32]。

4 HBsAg抑制劑

Roche公司在近年來通過基于表型的高通量篩選得出了一系列全新結構的能降低HBsAg水平的新結構小分子(專利公開號為WO2015113990、WO2016107832、WO2016177655、 WO2016023877、WO2019110589等)。RG7834便是通過基于表型的高通量篩選后優(yōu)化得到的小分子，在dHepaRG細胞中，RG7834能夠有效抑制HBV抗原HBsAg、HBeAg和HBV DNA, IC50值分別為2.8 nmol/L、2.6 nmol/L和3.2 nmol/L[33]。針對RG7834這一全新結構的HBsAg抑制劑分子，從專利檢索可以看到較多公司也進行了研究，包括Gilead(WO2018144605)、廣生堂(WO2018161960)、銀杏樹藥業(yè)(WO2018019297)、愛科百發(fā)(WO2018130152)等。RG7834進展到臨床1期研究階段，但目前已終止，具體原因未披露。

Rep2139是由含有40個堿基的一段ACAC重復序列組成的，化學修飾包括核糖2’位羥基甲基化，胞嘧啶5位甲基化和硫代單磷酸酯[34]。Rep2165則是在Rep2139的基礎上在特定位置替換了3個未經(jīng)化學修飾的核糖腺苷(圖1a中下劃線位置)，可以增加對藥品的清除[35]。在臨床2期研究Rep 401[36]中(圖1b)，共招募40位患者，分為實驗組和對照組，各20例。在前24周，采用替諾福韋(TDF, Viread)治療，300 mg口服，每日1次。接下來24周，實驗組采用Rep2139-Mg或者Rep2165-Mg(250 mg, 靜脈注射, 每周1次)+TDF(300 mg, 口服, 1次/d)+干擾素(Pegasys, 180 μg, 皮下注射, 每周1次)一直治療至第72周。而對照組在后續(xù)的24周采用TDF+干擾素治療，劑量和給藥頻率同上，在第48周全部患者采用和實驗組一樣的給藥方案，增加Rep 2139-Mg或者Rep 2165-Mg的給藥方案直至96周為止。

結果如圖2所示，在完成治療之后進行了大于24周的隨訪患者中(36例)，HBsAg<1000 IU/ml的患者比例為72%，HBsAg<1 IU/ml的患者比例為50%，HBsAg≤最低檢測限(LLOQ, 0.05 IU/ml)的患者比例為42%，實現(xiàn)HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的患者比例為53%。HBV DNA水平≤2000 IU/ml的患者比例為78%，檢測不到HBV DNA的患者比例為47%。實現(xiàn)病毒學控制(HBV DNA≤2000 IU/ml, ALT復常)的患者比例為39%。實現(xiàn)功能性治愈(HBsAg

此外，在早期進行的臨床研究Rep 301-LTF[37]中，已有11例患者完成治療并隨訪達到3年～3年半。在這些患者中，ALT指標正常化的患者比例為73%，肝硬度中值正?；蚪档偷幕颊弑壤秊?4%，實現(xiàn)HBsAg<1 IU/ml的患者比例為55%，實現(xiàn)HBsAg≤LLOQ(0.05 IU/mL)的患者比例為42%，實現(xiàn)HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的患者比例為36%。HDV RNA相比基線降低大于2 log的患者比例為82%，檢測不到HBV RNA的患者比例為64%。在實現(xiàn)了HBV RNA持續(xù)陰性的患者中(共7例)，HBV DNA≤2000 IU/ml的患者比例為100%，檢測不到HBV DNA的患者比例為71%，實現(xiàn)HBV病毒學控制(HBV DNA≤2000 IU/ml,ALT正常)的患者比例為43%，實現(xiàn)HBV功能性治愈(HBsAg

從該結果也可看出，NAPs對于降低HBsAg的效果相比其他類型的藥物具有一定優(yōu)勢，但具體的作用機制還有待進一步明確和探討。

5 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑目前在研項目(除疫苗外)主要集中的靶點為TLR7、TLR8、PD-L1以及PD-1等。

針對TLR7靶點，Gilead公司曾開發(fā)Vesatolimod(GS-9620)[38]。在一項臨床2期多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究[39]中評估了Vesatolimod在初治CHB患者中的有效性和安全性。研究納入192例患者，根據(jù)HBeAg狀態(tài)和轉(zhuǎn)氨酶水平按照2∶2∶2∶1的比例隨機分為4組，分別接受Vesatolimod 1 mg、2 mg、4 mg或安慰劑治療，每周1次給藥，共12周。同時所有受試者使用每日1次的替諾福韋300 mg，共48周。第24周時，給藥組中只有10例患者(6%)HBsAg經(jīng)歷了0.5 log的降低，而安慰劑組降低的比例為11%，沒有患者HBsAg消失。3例患者在第48周時發(fā)生了HBeAg消失和血清學轉(zhuǎn)換，其中2例發(fā)生在安慰劑組。由于Vesatolimod對于HBV病毒學指標的改變并不明顯，治療HBV感染相關研究已終止。

正大天晴和強生公司也聯(lián)合開發(fā)一款TLR7激動劑JNJ-4964(TQ-A3334)[40]。在健康受試者中進行的單劑量遞增1期臨床研究[41]中，從0.2 mg到1.8 mg的劑量都是耐受的，并且當劑量超過0.2 mg時，單次給藥都能劑量相關性的引起相關細胞因子和趨化因子的應答，包括ISG(MX1、ISG15、OAS1)，IFN-γ，IP-10，IL-1RA和MCP-1。目前，JNJ-4964仍在進行臨床1期研究。

美國肝病學會2019年會議上，Gilead公布了針對TLR8靶點的Selgantolimod(GS-9688)2期研究[42]結果。該研究為多中心、隨機、雙盲臨床試驗，48例HBeAg陽性或陰性CHB患者按照2∶2∶1的比例隨機分為3組，分別接受：每周1次3.0 mg GS-9688加口服核苷(酸)類似物藥物; 每周1次1.5 mg GS-9688加口服核苷(酸)類似物藥物; 安慰劑加口服核苷(酸)類似物藥物。療程為24周，觀察期24周，觀察期繼續(xù)使用口服核苷(酸)類似物藥物。在第24周時，1.5 mg給藥組有1例HBeAg陰性受試者HBsAg下降大于1 log IU/ml，3.0 mg給藥組有1例HBeAg陰性受試者HBsAg消失。1.5 mg給藥組有1例HBeAg陽性受試者HBeAg消失?？诜礼S-9688對CHB患者耐受性良好。治療48周的研究結果仍在評估中。

6 其他項目

關于cccDNA抑制劑，Gilead曾開發(fā)過一款KDM5抑制劑GS-5801，臨床前研究[43]表明，在HBV感染的PHH細胞中，GS-5801針對HBV RNA的抑制率EC50為0.043 μmol/L, 針對HBV DNA的EC50為0.065 μmol/L, 針對HBeAg的EC50為0.154 μmol/L, 針對HBsAg的EC50為0.142 μmol/L。該項目曾進展到臨床1期研究階段，但目前已終止，未披露具體原因。目前，cccDNA抑制劑還有CHR-101、BSBI-25在研，均處于臨床前研究階段。

此外，亞盛醫(yī)藥的細胞凋亡蛋白抑制因子(IAP)抑制劑APG-1387治療CHB也已進入臨床1期研究[44]。Arbutus公司也在開發(fā)下一代直接靶向于RNA的小分子藥物，目前還在先導優(yōu)化階段。Enyo公司開發(fā)的FXR激動劑EYP001也進入了臨床2期研究[45]階段，研究中耐受性良好，但未觀察到明顯的HBV病毒學指標的改變?；蚓庉嫰煼?EBT-106、ARCUS-HBV)[46]，細胞療法(LTCR-H2-1、 IMMTav)[47]等也都在治療CHB領域進行早期嘗試。

綜上所述，目前在研的不同類型的抗HBV藥物均有不同程度的治療效果，但還需要大型2期或3期臨床研究以進一步驗證。由于針對HBV生命周期或宿主的不同靶點，不能簡單的從單一指標的改變來評判孰優(yōu)孰劣。同時也應當看到，不同機制藥物的聯(lián)合應用仍是今后研發(fā)的策略，包括靶向宿主的免疫調(diào)節(jié)藥物。雖然CHB的治愈之路依然充滿挑戰(zhàn)，但曙光就在前方。