袁 婷，熊 俊，王 雪，楊 駿

(1. 江西中醫(yī)藥大學，南昌 330004； 2. 江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，南昌 330006)

原發(fā)性抑郁癥又稱抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)，是一種由多種原因引起的以持續(xù)情緒低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病，有很高的致死率和致殘率[1]。抑郁癥在我國的發(fā)病率逐年上升，2010已達5.3%，僅大學生患病率就高達24.8%[2]。

有研究表明，原發(fā)性抑郁癥患者存在中樞5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)能神經(jīng)的活性下降現(xiàn)象，如果患者服用選擇性5-HT再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等抗抑郁藥，臨床癥狀就能得到有效控制[3]。但存在諸如個體療效的差異顯著、不能耐受不良反應、需長時間服用和容易反復等缺點，而針灸具有適應性廣、不良反應少、價格低廉等優(yōu)勢?，F(xiàn)代研究表明，針刺可以明顯緩解MDD患者的臨床癥狀，縮短抗抑郁藥物的起效時間以及減輕其不良反應[4]。針灸的治療機理能夠通過降低5-HT的代謝來相對增加5-HT含量，提高5-HT能神經(jīng)的活性，使NE與5-HT之間的關系協(xié)調(diào)一致，從而達到抗抑郁的作用[5]。雖然目前國內(nèi)外有許多有關針灸聯(lián)合西藥治療MDD的臨床試驗研究，但對于針灸聯(lián)合西藥治療MDD的系統(tǒng)評價與Meta分析尚分析不足。且大量臨床研究證實，西藥副作用較大，不利于長期服用。而針灸聯(lián)合西藥相對副作用小，安全性更高。因此，本研究嚴格按照系統(tǒng)評價與Meta分析方法，比較針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 患者年齡、性別、病程、證型、病例來源等不限。研究對象有明確公認的診斷標準和療效標準且均確診為MDD。國內(nèi)常用診斷標準：遵循中華精神科學委員會通過的中國精神疾病分類與診斷標準(第3版)(CCMD-3)[6]；《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]；國外有美國精神障礙分類系統(tǒng)(DSM)(第四版)[8]，或《疾病及有關健康問題的國際分類》(ICD-10)[9]中的第五章精神障礙分類及診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組采用針灸+西藥治療(針具、穴位選擇、操作手法、留針時間和療程不限)；對照組為西藥(藥物種類不限)。試驗組中針灸療法的具體種類以國家級規(guī)劃教材《刺法灸法學》(第七版)為選擇標準[10]。

1.1.4 結局指標 (1)主要結局指標:漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)17項及24項評分參照《精神科評定量表手冊》[11]。以HAMD減分率評估總有效率，減分率=(基線總分-治療后總分)/基線總分；減分率>75%為臨床控制；減分率>50%但≤75%為顯效；減分率>25%但≤50%為好轉；減分率≤25%為無效。

(2)次要結局指標:抑郁癥狀自評量表(SDS)評分、治療副反應量表(TESS)評分、抗抑郁藥物副反應量表(SERS)評分、臨床總體印象量表(CGI)評分、不良反應等。

1.2 排除標準

理論研究、實驗研究等文獻;回顧性研究、綜述及系統(tǒng)評價類文獻;其他研究如非針灸干預、專家經(jīng)驗或病例報告;繼發(fā)性抑郁癥文獻; 重復檢出及重復發(fā)表的文獻;非RCT文獻;非中英文文獻等。

1.3 檢索策略

計算機全面檢索CNKI、CBM、VIP、WF、PubMed、EMBASE、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫。中文病名檢索以“原發(fā)性抑郁癥”或“抑郁癥”或“抑郁障礙”或“抑郁性神經(jīng)癥”為篇名；干預措施檢索詞以“針灸”或“針刺”或“灸”為全文進行文獻檢索；英文病名檢索以“primary depression”“depressive disorder”或“depressive neurosis”為主題詞；干預措施檢索詞以“acupuncture”“moxibustion”為主題詞進行文獻檢索。檢索截止2019年1月31日。然后使用NoteExpress2.2軟件導入每個數(shù)據(jù)庫的搜索結果并分析管理，繼而根據(jù)量表和條目要求制定Excel表格，以提取數(shù)據(jù)并分析結果。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 兩位評價者(袁婷、楊駿)獨立閱讀文題、摘要和全文，提取符合納入標準的文獻，然后交叉核對納入試驗的結果，如果存在分歧將通過討論或第三評估員(王雪)決定是否納入。

1.4.2 質(zhì)量評價 嚴格遵循Jadad量表評價標準[12]，Cochrane偏倚風險評估工具[13]評價納入的文獻。根據(jù)Cochrane Handbook 5.0行質(zhì)量評價和偏倚風險評估。納入試驗的質(zhì)量評價結果由兩位評價員(袁婷和楊駿)進行交叉檢驗，對有分歧而難以確定的文獻則通過討論或第三評估員(王雪)共同解決。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3.0軟件進行Meta分析，各研究間行異質(zhì)性檢驗，以I2>50%，P<0.1為檢驗水準，當各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性時采用固定效應模型；若不存在臨床或方法學異質(zhì)性則采用隨機效應模型。連續(xù)變量采用均數(shù)差MD，分類變量采用相對危險度(RR)，兩者效應量均為95%CI，P≤0.05差異有統(tǒng)計學意義。如果研究之間存在顯著的臨床異質(zhì)性則僅進行描述性分析，必要時選擇敏感性分析測試結果的穩(wěn)定性。采用RevMan5.3.0軟件行倒漏斗圖定性分析發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

圖1示， 初步檢索出文獻1688篇，采用NoteExpress2.2軟件進行統(tǒng)計管理，剔除不合格的文獻，最后合計納入評價文獻44篇。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入研究特征(表1)

表1 納入研究的基本特征

2.2.1 研究類型 采用平行隨機對照設計，其中有3個為多中心RCT。

2.2.2 研究對象 大多數(shù)受試者來自門診或住院部。有31項使用CCMD-3(1994版)診斷標準，有8項使用《精神與行為障礙分類》(ICD-10)診斷標準，有1項使用DSM-IV。5個試驗采用1995年《中醫(yī)病證診斷療效標準》，其中4個試驗描述了具體的辨證分型，有2個試驗參照《中醫(yī)內(nèi)科學》診斷標準及辨證分型，有1個試驗參照《中醫(yī)診斷學》診斷標準。有7個試驗詳細描述了脫落標準，有5個試驗詳細描述了剔除標準，有6個試驗詳細描述了終止(中止)標準。另有4個試驗未描述納入標準，有8個試驗未描述排除標準。

2.2.3 干預措施 16個試驗采用針刺+西藥療法，15個試驗采用針灸+西藥，7個試驗采用電針+西藥，2個試驗采用艾灸+西藥，2個試驗采用針刺放血+西藥，1個試驗采用耳針+西藥，1個試驗采用頭針+西藥。

2.2.4 測量指標 29個試驗采用HAMD減分率，23個試驗采用HAMD-17；10個試驗采用HAMD-24；6個試驗采用SDS評分，3個試驗采用CGI評分。17個試驗報道了不良反應，其中13個采用TESS評分，4個采用SERS評分。

2.3 方法學質(zhì)量評價

2.3.1 隨機 15項試驗采用隨機數(shù)字表法，4項試驗采用就診順序隨機，1項試驗采用抽簽隨機，1項試驗采用隨機編碼，1項試驗采用中央隨機號，22項試驗僅提及隨機字樣。

2.3.2 分配隱藏 僅1項試驗提及分配隱藏，16項試驗僅提及采用隨機數(shù)字表法或隨機編碼，27項試驗未提及是否分配隱藏。

2.3.3 盲法 僅1項試驗實施了單盲，1項試驗明確說明未采用盲法，其余試驗未提及是否采用盲法。

2.3.4 選擇性報告 表2圖2、3示，所有研究均報告了預設結局指標，僅8項試驗詳細報道了退出脫落病例數(shù)及原因以及納入研究的方法學質(zhì)量評價及偏倚風險分析。

圖2 納入試驗的偏倚風險分析

圖3 納入試驗的偏倚風險總結

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 圖4示，共納入29個試驗。 (1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入17個試驗，亞組分析顯示，第4周差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.16，95%CI(1.02，1.32)]，第6周差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.1，95%CI(1.01，1.19)]，第8周差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.30，95%CI(1.14，1.19)]，第12、14周時差異無統(tǒng)計學意義。

圖4 針灸與西藥治療MDD總有效率的Meta分析

(2)針灸+SNRIs類藥VS SNRIs類藥：納入2個試驗，第4、6周時差異無統(tǒng)計學意義。

(3)針灸+其他類藥VS其他類藥：納入1個試驗，第4周差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.00，95%CI(0.94，1.07)]。

2.4.2 HAMD-17評分(圖5) (1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入18個試驗，亞組分析顯示，第2周差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.43，95%CI(-3.43，-1.43)]，第4周差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.84，95%CI(-3.68，-2.01)]，第6周差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-3.22，95%CI(-4.94，-1.50)]，第8周差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.33，95%CI(-3.59，-1.08)]，第10周差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-3.42，95%CI(-6.29，-0.55)]，第12周差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.60，95%CI(-0.89，-0.31)]，第14周差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-5.50，95%CI(-7.71，-3.29)]。

圖5 針灸與西藥治療原發(fā)性抑郁癥HAMD-17評分的Meta分析

(2)針灸+SNRIs類藥VS SNRIs類藥：納入4個試驗，亞組分析顯示，第2、4、6周時差異無統(tǒng)計學意義，第8周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-3.44，95%CI(-5.95，-0.93)]。

(3)針灸+其他類藥VS其他類藥：共納入1個試驗，亞組分析顯示，第4周差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-1.20，95%CI(-3.15，0.75)]。

2.4.3 HAMD-24評分 HAMD-24評分與HAMD-17評分比較，納入研究的試驗主要是針灸+SSRIs類藥與針灸+三環(huán)類。HAMD-24評分的亞組分析顯示，不同類別、不同時點測量時差異有統(tǒng)計學意義。而HAMD-17評分的亞組分析顯示，納入研究只有針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥有統(tǒng)計學意義，而另兩類差異均無統(tǒng)計學意義，說明HAMD-24項評分納入研究的可信度更高。

2.4.4 SDS評分(圖6) (1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入6個試驗，亞組分析顯示，第2周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-3.75，95%CI(-6.51，-0.99)]，第4周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-4.67，95%CI(-7.63，-1.72)]，第6、10周時差異無統(tǒng)計學意義，第8周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-3.71，95%CI(-6.08，-1.34)]。

圖6 針灸與西藥治療原發(fā)性抑郁癥SDS評分的Meta分析

(2)針灸+三環(huán)類VS三環(huán)類：納入1個試驗，亞組分析顯示，第2周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-5.80，95%CI(-8.90，-2.70)]，第4周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-12.10， 95%CI(-14.21，-9.99)]，第6周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-9.80，95%CI(-11.37，-8.23)]。

2.4.5 TESS評分 圖7示，共納入13個試驗。(1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入4個試驗，亞組分析示，第2周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.98，95%CI(-1.93，-0.04)]，第4、6周時差異無統(tǒng)計學意義，第8周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.00，95%CI(-1.71，-0.28)]。

圖7 針灸與西藥治療原發(fā)性抑郁癥TESS評分的Meta分析

(2)針灸+SNRIs類藥VS SNRIs類藥：納入1個試驗，亞組分析顯示，第2周時差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.56，95%CI(-1.61，0.49)]，第4周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.19，95%CI(-2.23，-0.15)]，第6周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.16，95%CI(-2.36，-0.04)]，第8周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.28，95%CI(-2.21，-0.35)]。

2.4.6 SERS評分(圖8) (1)針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入4個試驗，亞組分析顯示，第2周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.31，95%CI(-2.31，-0.31)]，第4周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.67，95%CI(-4.70，-0.64)]，第6周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.56，95%CI(-4.35，-0.78)]。

圖8 針灸與西藥治療原發(fā)性抑郁癥SERS評分的Meta分析

2.4.7 CGI評分 針灸+SSRIs類藥VS SSRIs類藥：納入3個試驗，采用固定效應模型，亞組分析顯示，第2、4周時差異無統(tǒng)計學意義，第6周時差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.26，95%CI(-0.42，-0.11)]。

2.5 敏感性分析

采用逐項剔除的方法對納入文獻數(shù)據(jù)進行敏感性分析，結果顯示，各項Meta分析無顯著改變，表明Meta分析結果較可靠。

2.6 發(fā)表偏倚

圖9示，基于總有效率運用RevMan5.3.0軟件行倒漏斗圖定性分析發(fā)表偏倚，圖形提示分布大致對稱，表明發(fā)表偏倚不明顯。

圖9 基于總有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

2.7 不良反應

納入研究中有19個試驗報道了不良反應的發(fā)生情況,其中針灸+SSRIs類藥物有13篇，針灸+SNRIs類藥物有3篇，針灸+其他類藥物有1篇。另有2篇文獻西藥種類不明確，有4篇文獻僅提及不良反應情況，未給出具體量化指標，包括針灸+SSRIs類藥物有3篇，針灸+其他類藥物有1篇。主要不良反應情況有惡心、嘔吐、口干、頭痛、腹瀉、便秘、嗜睡等?？偟膩碚f，試驗組不良反應例數(shù)遠低于對照組。

3 討論

本次研究共納入44個隨機對照試驗3529例患者。部分納入文獻存在納入與診斷標準與結局指標不一致的情況，因此文獻的可信度有待檢驗。大部分試驗的方法學質(zhì)量偏低，普遍存在樣本量較小的問題。①隨機：22項試驗僅提及隨機字樣，4項試驗采用就診順序隨機，因此隨機方法可能不充分；②分配隱藏：僅1項試驗提及分配隱藏，16項試驗僅提及采用隨機數(shù)字表法或隨機編碼，27項試驗未提及是否采用分配隱藏，因此可能造成選擇性偏倚，所以須綜合看待評價結果；③盲法：僅1項試驗實施了單盲，1項試驗明確說明沒有實施盲法，其他試驗均未提及是否實施盲法。因為針灸臨床操作的特殊性，在實際實施過程中很難做到對醫(yī)生和患者實施盲法，因此易受醫(yī)者主觀因素的影響。為探究針灸聯(lián)合西藥治療MDD的臨床療效，將納入研究按照西藥的不同種類和對結局指標的不同測量時點分成多個亞組進行分析。同時將結局指標按照統(tǒng)一的標準分類分析。本系統(tǒng)評價把針灸+西藥作為一個整體進行研究，涉及的干預方法有針刺、針灸、頭針、耳針、電針以及針刺放血，對照的西藥包括SSRIs、SNRIs、三環(huán)類、其他藥物。44項RCT的薈萃分析顯示，針灸聯(lián)合西藥治療MDD的總有效率、HAMD-17評分、HAMD-24評分、SDS評分、TESS評分、SERS評分、CGI評分都優(yōu)于對照組，且試驗組的不良反應少，表明臨床治療MDD可優(yōu)先使用針灸聯(lián)合西藥療法。

綜上所述，針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的臨床療效優(yōu)于單純西藥療法。由于納入文獻質(zhì)量普遍偏低，且部分文獻存在發(fā)表偏倚現(xiàn)象，所以仍需大量高質(zhì)量的RCT進一步驗證針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的有效性及安全性。因此，建議在今后的臨床研究中應嚴格按照隨機、對照、盲法、重復的金標準來設計大樣本、多中心的隨機對照試驗，以更好地評價針灸聯(lián)合西藥治療原發(fā)性抑郁癥的有效性和安全性，以期更好地指導針灸臨床實踐。