劉云娣，張 璐，孫偉鵬，楊 棟，林 潼，周小琦，魯 可，曾芳冬，石礎碩

(1. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣州 510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣州 510405)

高脂血癥特別是以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)或血清總膽固醇(total cholesterol, TC)的升高，是導致動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)重要的危險因素[1]。近10年來，我國高脂血癥人數呈大幅度上升，并有低齡化趨勢[2-3]。他汀類藥物能抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶，能夠降低TC和LDL-C，目前廣泛應用于高脂血癥及冠心病的二級預防[4]。但其很多不良反應的存在以及某些患者無法耐受該類藥物，使其應用受到限制[5-6]。因此，尋求更安全有效新的降脂藥物是當前研究的一大熱點。

血脂康是從紅曲中提煉，采用高科技生物技術精制而成，主要成分為洛伐他汀及他汀類同系物[7]。中國冠心病二級預防研究(CCSPS)及相關證據證明[8-9]，血脂康也可能在冠心病二級預防中起到保護作用。他汀類藥物部分化學結構與HMG-CoA非常類似，其對總膽固醇生物合成的限速酶—HMG-CoA還原酶有特異性的競爭性抑制作用，可抑制體內總膽固醇的合成，達到調脂的目的。該藥通過進一步反饋調節(jié)，加速低密度脂蛋白的清除，降低TC。故該藥可顯著降低高脂血癥患者血漿 LDL-C和TC水平，且不良反應較少[10]，對于曾出現他汀類藥物不耐受的患者也可以耐受該藥[11]。因此，血脂康已被推薦作為他汀類藥物治療的替代療法[12]。本研究擬對血脂康在冠心病合并高脂血癥患者中的療效及安全性進行系統評價，進一步為其臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，發(fā)表語言限中英文。

1.1.2 文獻納入標準 冠心病診斷參照《2006美國心臟學會(AHA)/美國心臟病協會(ACC)冠心病指南更新版》制定[13]；高脂血癥的診斷按照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》制定[14]；冠心病合并高脂血癥患者。

1.1.3 文獻排除標準 患有家族性高膽固醇血癥、繼發(fā)性高脂血癥、餐后高脂血癥和嚴重肝腎疾病患者。

1.1.4 干預及對照措施 在常規(guī)治療基礎上，治療組使用血脂康膠囊，對照組給予他汀類藥物或安慰劑或無任何其他治療，2組不包含其他中醫(yī)藥干預措施。

1.1.5 結局指標 治療前后的血清總TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、LDL-C的變化以及患者的不良反應。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBASE、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、萬方醫(yī)學數據庫、中國學術期刊網絡出版總庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)等，檢索時間為2017年3月之前。英文檢索主題詞為"cardiovascular disease" OR "CVD" OR "coronary heart disease"OR "CHD" OR "coronary artery disease" OR "CAD" OR "angina pectoris" OR "myocardial infarction" OR "acute coronary syndrome" and "hyperlipidemia" OR "hyperlipaemia" OR "hypercholesterolemia" OR "hypertriglyceridemia" OR "hyperlipoproteinemia" OR "cholesterol" and "Xuezhikang",中文檢索主題詞為“血脂康”“心血管病”“冠心病”“心絞痛”“心肌梗死”“高脂血癥”“高血脂”“高膽固醇血癥”“高甘油三脂血癥”“高脂蛋白血癥”“膽固醇”。

1.3 資料提取

圖1示，由兩名評價員獨立提取和評價資料，包括一般資料(作者、發(fā)表年限、研究對象的年齡等)、干預措施(給藥種類、頻率、劑量等)及結局指標等。兩名評價員分歧時協商解決達成共識，無法解決則第三方干預。研究篩選過程見PRISMA流程圖(http:// www. Prisma -statement.org)。

圖1 血脂康與安慰劑、他汀類藥物對于TG療效比較

1.4 文獻質量評價

采用《Cochrane系統評價員手冊》中對隨機對照試驗的質量評價標準及改良后的Jadad量表進行評價。

1.5 統計學方法

采用Stata V.13.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用隨機效應模型進行效應大小估計，相對危險度(relative risk，RR)和95%CI用于計算不良事件。標準化平均差(SMD)與95%CI用于計算連續(xù)性數據，如TG、TC、HDL-C和LDL-C。使用I2分析統計學異質性，并分析異質性產生的原因，采用漏斗圖評價是否存在發(fā)表偏倚并進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索出相關文獻835篇，其中英文數據庫62篇，中文數據庫773篇，PubMed 2篇，EMBASE 23篇，Cochrane 19篇，CNKI 234篇，VIP 257篇，萬方數據庫148篇，CBM 134篇。剔除重復文獻331篇，經過篩選標題和摘要再次排除449篇，剩余55篇。閱讀全文后，排除32篇缺乏相關結局指標的文章，最后23個研究共6542名患者符合納入標準。

2.2 納入研究的一般特征

表1示，共納入23個研究共包括6542名患者[8,15-36]，其中治療組3260例，對照組3229例。治療組干預措施為冠心病常規(guī)治療聯合使用血脂康膠囊，對照組在給予冠心病常規(guī)治療基礎上，另給予他汀類藥物或安慰劑或無任何其他治療，他汀類藥物包括阿托伐他汀[15-17]、辛伐他汀[16-19]與安慰劑[8,22-36]。通過衡量TC、TG、HDL-C和LDL-C水平評定療效。此外，10篇文獻報道中無不良事件發(fā)生[8,21,23,29-30,32-36]，8篇文章中未提及不良反應[17-18,20,22,24,26,28,31]，5篇文獻[15-16,19,25,27]報道的不良事件如下：2例治療組患者出現肌痛，5例治療組患者出現腹脹。2例阿托伐他汀組患者出現上腹不適，6例阿托伐他汀組患者出現丙氨酸氨基轉移酶輕度升高，1例辛伐他汀組患者出現肌酸激酶和丙氨酸氨基轉移酶輕度升高，考慮與心肌和肝臟功能損傷有關。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

納入的23個研究方法學質量普遍較低，Jadad評分高質量文獻有7篇[8,17,19-20,25,27,31]。納入文獻均提及“隨機”，其中2個試驗[25,31]具體說明采用了隨機數字表法；所有試驗均未提及分配隱藏，有2個試驗[8,15]交代使用了盲法；僅5個試驗[8,19-20,25,31]具體報告了脫落人數和理由，只有1個試驗采用意向性分析[8]；納入研究均無選擇性報告結局指標，沒有其他偏倚來源。

2.4 結果分析

2.4.1 血脂康降低TG的效果 圖1示，共納入21個研究[8,15,17-25,27-36]包括6368個患者，研究間存在異質性(I2=89.5%，P=0.000)。亞組分析評估了血脂康與不同他汀類藥物對降低TG水平的影響。結果顯示，血脂康降低TG水平效果顯著，優(yōu)于安慰劑(SMD=-0.95, 95%CI[-1.28,-0.61])、辛伐他汀(SMD=-0.54, 95%CI[-0.93,-0.15])。血脂康在降低TG方面效果不如阿托伐他汀(SMD=0.94, 95%CI[-0.62,2.49])?？傮w結果表明，血脂康在降低TG水平方面比安慰劑、他汀類藥物效果好(SMD=-0.69, 95%CI[-0.97,-0.41])，差異有統計學意義。

2.4.2 血脂康降低TC的效果 圖2示，共納入23個研究[8,15-36]包括6542名患者，研究間存在異質性(I2=95.6%，P=0.000)。亞組分析評估了血脂康與不同他汀類藥物對降低TC水平的影響。結果顯示，血脂康在降低TC方面療效顯著，優(yōu)于安慰劑(SMD=-1.23, 95%CI[-1.28,-1.17])和辛伐他汀(SMD=-0.29, 95%CI[-0.54,-0.04])，但與阿托伐他汀(SMD=-0.03, 95%CI[-0.29,0.22])相比未見明顯差異。總體結果表明，血脂康在降低TC水平方面較其他他汀類藥物效果顯著(SMD=-1.13, 95%CI[-1.19,-1.08])。

圖2 血脂康與安慰劑、他汀類藥物對于TC療效比較

2.4.3 血脂康升高HDL-C的效果 圖3示，共納入21個研究[8,15-25,28-36]包括6363名患者，研究間存在異質性(I2=93.0%，P=0.000)。亞組分析結果顯示，血脂康與安慰劑(SMD=1.81, 95%CI[1.25,2.37])和辛伐他汀(SMD=0.25, 95%CI[0.02,0.49])比較對HDL-C升高有顯著效果。然而血脂康與阿托伐他汀(SMD=-0.07, 95%CI[-0.40,0.26])比較無明顯差異?？偟慕Y果表明，血脂康在增加HDL-C水平方面較他汀類藥物效果好(SMD=1.10, 95%CI[0.76,1.44])。

圖3 血脂康與安慰劑、他汀類藥物對于HDL-C療效比較

2.4.4 血脂康降低LDL-C的效果 圖4示，共納入22個研究[8,15-26,28-36]包括6485名患者，研究間存在異質性(I2=94.2%，P=0.000)。亞組分析結果顯示，血脂康與安慰劑(SMD=-2.24, 95%CI[-2.78,-1.71])比較，降低LDL-C水平顯著，但效果不如阿托伐他汀(SMD=0.29, 95%CI[0.06,0.52])。然而血脂康與辛伐他汀(SMD=-0.01, 95%CI[-0.50,0.49])降低LDL-C療效比較中，差異無統計學意義?？傮w結果顯示，血脂康在降低LDL-C水平方面優(yōu)于他汀類藥物(SMD=-1.35, 95%CI[-1.73,-0.96])。

圖4 血脂康與安慰劑、他汀類藥物對于LDL-C療效的比較

2.4.5 發(fā)表偏倚 在與TG指標有關研究中，經Egger檢驗(P=0.143>0.05)，說明不存在發(fā)表偏倚。在TC有關研究中，經Egger檢驗(P=0.393>0.05)，說明不存在發(fā)表偏倚。至于HDL-C、Egger檢驗發(fā)現，存在發(fā)表偏倚(P=0.904>0.05)。在與LDL-C指標相關研究中，未發(fā)現發(fā)表偏倚(P=0.330>0.05)。

3 討論

本研究分析血脂康膠囊治療冠心病合并高脂血癥的療效。通過比較血脂康膠囊與安慰劑、辛伐他汀、阿托伐他汀的療效差異，結果顯示血脂康膠囊更具優(yōu)勢。血脂康組的患者血清TC、TG、LDL-C水平顯著降低，HDL-C水平升高?；谒☆愃幬锓N類的亞組分析顯示，血脂康與辛伐他汀比較降低TG效果更佳，但效果不如阿托伐他汀。血脂康在降低TC方面療效顯著，優(yōu)于辛伐他汀，但與阿托伐他汀比較未見明顯差異。在降低LDL-C水平上，血脂康比阿托伐他汀效果好。血脂康升高HDL-C的效果明顯優(yōu)于辛伐他汀，與其他他汀類藥物比較差異無統計學意義。

紅曲作為藥物使用在我國已有一千多年的歷史，明代《本草綱目》記載：“紅曲，味甘、平，健脾、益氣、溫中， 釀酒可破血行藥勢。[37]”研究表明，小劑量的紅曲(相當于5～7 mg洛伐他汀劑量)與20～40 mg純洛伐他汀具有相同的降低膽固醇效果[38-40]。然而現有臨床試驗結果不一[41-43]，因此亟需采取有效的方法來保證中草藥的安全性和有效性。

血脂康是從紅曲中提煉精制而成。研究表明，血脂康膠囊不僅具備紅曲原有功效，也可以顯著調節(jié)血脂，改善血管內皮功能，預防并阻斷動脈粥樣硬化的發(fā)展，在降低CHD患者發(fā)生不良事件方面起到協同作用[44]。血脂康膠囊作用廣泛，包括與血管炎癥反應抗衡，降低細胞黏附分子的表達，切斷血管內皮和單核細胞的黏附，從而使其能進入內皮下間隙[45-46]，阻止形成泡沫細胞及釋放炎癥細胞因子，降低CRP水平等[47-48]。

本研究不僅包括血脂康膠囊同安慰劑及其他藥物的比較研究，而且也評價了血脂康膠囊和他汀類藥物的作用大小。然而本研究結果存在一定的局限性。22個納入研究在中國開展并用中文發(fā)表，只有2項研究用英文發(fā)表，故可能存在發(fā)表偏倚。同時納入研究的總體方法學質量不高，大多數文獻沒有闡明分配隱藏和盲法，這對結果的真實性有負面影響。大部分納入研究的樣本量相對不足，未經預實驗和預分析且缺乏隨訪，故結果存在局限性。

綜上所述，血脂康在調節(jié)TC、 TG和LDL-C水平從而改善血脂異常方面效果顯著，值得臨床推廣，但仍需要大量大樣本、多中心、長期隨訪的臨床隨機對照試驗來進一步驗證。