呂超，覃雅婷，盧力，張欣欣，阮偉彬，萬曉寧，郭小梅

(1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430030；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430060)

慢性心力衰竭(慢性心衰)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、水腫等，給患者的生活質(zhì)量帶來了嚴(yán)重的影響；也是世界上難以攻克的難題，是導(dǎo)致患者住院與再住院的原因之一，被認(rèn)為是世界上的一種流行??；其預(yù)后差，病死率高，在傳統(tǒng)的金三角藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥、β受體阻斷藥、醛固酮受體拮抗藥)治療后，5年死亡率仍然超過50%[1-4]。沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)是一種腦啡肽酶抑制藥，具有阻斷血管緊張素Ⅱ受體、抑制腦啡肽酶雙靶點調(diào)節(jié)作用，可顯著降低心血管死亡率和心衰住院率[5]。心衰是一種能量消耗性疾病，可能與線粒體功能障礙、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate ，ATP)生成不足有關(guān)[6]。輔酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)是一種抗氧化劑，可促進ATP的生成，改善心衰的能量消耗狀態(tài)[7]。因此，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合輔酶Q10治療心力衰竭可能產(chǎn)生疊加效應(yīng)，筆者目前尚未見相關(guān)研究證實二者聯(lián)合治療心衰的作用。筆者通過分析103例心衰患者的血清N-末端腦鈉肽 (N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等水平的變化，旨在探討沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合輔酶Q10治療慢性心衰的臨床療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年中國心衰診斷和治療指南制定的慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③心功能分級(NYHA)Ⅱ-Ⅳ級；④LVEF<50%；⑤腦尿鈉肽(BNP)≥150 pg·mL-1(或NT-proBNP水平≥600 pg·mL-1)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或有癥狀性低血壓；②腎小球濾過率(eGFR) <30 mL·min-1·(1.73 m2)-1；③血清鉀水平>5.2 mmol·L-1；④有血管性水腫及腫瘤病史。選取2019年1—12月于華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的慢性心衰患者103例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組52例，對照組51例。

治療組男38例，女14例，平均年齡(57.35±14.03)歲，心功能Ⅱ級14例，Ⅲ級25例，Ⅳ級13例，原發(fā)病因包括擴張型心肌病27例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病17例，其他心臟病8例。

對照組男38例，女13例，平均年齡(60.16±14.94)歲，心功能Ⅱ級21例，Ⅲ級21例，Ⅳ級9例，原發(fā)病因包括擴張型心肌病26例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病21例，其他心臟病4例。

兩組患者性別、年齡、心功能、心衰病因、高血壓、心房顫動、糖尿病等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 對照組在常規(guī)治療(利尿藥、β受體阻斷藥、醛固酮受體拮抗藥、洋地黃類藥物等)基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(商品名：諾欣妥，生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Schweiz AG，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20170343，規(guī)格：每片100 mg)，根據(jù)患者血壓、病情，起始劑量每次25 mg，bid，逐漸增加至每次200 mg，bid。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用輔酶Q10[生產(chǎn)企業(yè)：衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10930021，規(guī)格：每片10 mg]10 mg，tid。兩組療程均為12周。

1.3觀察指標(biāo) 對比兩組患者用藥前及用藥12周后臨床癥狀、NT-proBNP、心功能分級、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、eGFR、血鉀、血肌酐(Scr)、LVEDD、LVEF變化，以及對平均住院時間、30 d再住院率的影響。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者用藥前后臨床癥狀、心功能(New York Heart Association,NYHA)分級進行評估。顯效：治療12周后癥狀顯著改善，NYHA心功能分級達(dá)到I級或提升2級；有效：治療12周后癥狀改善，NYHA心功能分級提升1級；無效：治療12周后癥狀無改善，NYHA心功能分級無明顯變化；惡化：治療12周后癥狀較治療前加重，NYHA心功能分級降低≥1級?？傆行?%)=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線資料 兩組患者年齡、性別、心功能分級、病史、原發(fā)病因等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2治療12周后兩組患者臨床癥狀及NYHA心功能分級改善情況比較 治療組總有效率(86.54%)顯著高于對照組(64.71%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.677，P=0.010)，見表2。

2.3兩組治療12周后NT-proBNP、LVEDD、LVEF比較 治療組NT-proBNP水平降低程度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后LVEDD減小，且治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后LVEF顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表3。

2.4兩組患者肝腎功能比較 治療12周后，治療組ALT、血鉀、Scr等低于對照組，eGFR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表4。

2.5兩組患者平均住院時間及30 d再住院率比較 治療后治療組和對照組患者平均住院時間和30 d再住院率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

3 討論

心衰的發(fā)生與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活、心室重構(gòu)密切相關(guān)。心衰是全球主要的健康問題之一，既降低了患者的生活質(zhì)量，給患者及其家庭帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，也帶來了沉重的社會負(fù)擔(dān)。目前，盡管慢性心衰死亡率在ACEI/ARB、β受體阻斷藥、醛固酮受體拮抗藥等藥物治療后得到很大改善，但仍然具有很高的發(fā)病率和死亡率，其5年死亡率甚至與多數(shù)癌癥相當(dāng)[4]。

沙庫巴曲纈沙坦可同時抑制RAAS系統(tǒng)并調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)。多項大型研究表明，不管是射血分?jǐn)?shù)減少型心衰(heart failure reduced with ejection fraction，HFrEF)還是射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(heart failure preserved with ejection fraction，HFpEF)患者，沙庫巴曲纈沙坦均能使其在降低心血管死亡、心衰住院風(fēng)險以及再住院率，改善心衰患者癥狀、生活質(zhì)量、日常活動限制等方面獲益[8-11]。同時，國內(nèi)外多個指南也推薦沙庫巴曲纈沙坦為心衰治療的基石藥物，2018中國心力衰竭診斷和治療指南將沙庫巴曲纈沙坦推薦為Ⅰ類，B級證據(jù)[1]；2017美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心衰學(xué)會心力衰竭管理指南將沙庫巴曲纈沙坦推薦為Ⅰ類，B-R級證據(jù)[12]；2016年歐洲心臟病學(xué)會心衰指南將沙庫巴曲纈沙坦推薦為I類，B級證據(jù)[13]。輔酶Q10作為一種心衰輔助用藥，目前在臨床得到廣泛應(yīng)用。有研究表明，輔酶Q10的缺乏與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)[14]，長期應(yīng)用輔酶Q10可改善心衰患者的臨床癥狀、心功能分級，減少不良心血管事件的發(fā)生且安全可靠[7]。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者治療12周后臨床癥狀和NYHA心功能分級改善情況

表3 兩組患者治療12周后NT-proBNP、LVEDD、LVEF比較

表4 兩組患者肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

表5 兩組患者平均住院時間及30 d再住院率比較

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療12周后，治療組患者的臨床癥狀及心功能改善情況較對照組明顯，即應(yīng)用輔酶Q10可顯著改善患者的臨床癥狀以及心功能分級，這與之前的研究結(jié)果相符。單用沙庫巴曲纈沙坦或聯(lián)合應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦、輔酶Q10均能降低心衰患者的LVEDD以及NT-proBNP水平，同時提升LVEF，但研究結(jié)果證明兩者聯(lián)合用藥效果更佳。沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低心衰患者出院后30 d再入院率[15]，但本研究治療組和對照組患者出院后30 d再入院率無顯著差異，且單獨用藥和聯(lián)合用藥對患者平均住院時間的影響也無統(tǒng)計學(xué)上的差異，這表明聯(lián)合用藥可能對心衰患者30 d再住院率以及平均住院時間無明顯影響。在安全性方面，研究結(jié)果顯示，與單獨使用沙庫巴曲纈沙坦相比，將沙庫巴曲纈沙坦和輔酶Q10聯(lián)合應(yīng)用的患者，其血ALT、血鉀、血Scr水平明顯降低，eGFR較之升高，這提示聯(lián)合應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦和輔酶Q10治療慢性心衰患者較為安全。沙庫巴曲纈沙坦已廣泛用于心衰治療，聯(lián)合應(yīng)用輔酶Q10治療心衰，療效更加確切。本研究輔酶Q10用量為10 mg，tid，應(yīng)用更大劑量的輔酶Q10是否能更加改善心衰患者的臨床療效，有待進一步研究。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合輔酶Q10在改善慢性心衰的臨床癥狀及心功能方面效果顯著，且優(yōu)于單獨使用沙庫巴曲纈沙坦；同時，聯(lián)合用藥對肝腎功能影響較小，臨床用藥安全性尚可。本研究也存在一定的不足，樣本量較少，隨訪時間短，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，有待開展更大樣本、更長時間隨訪的臨床研究 。