馬換青 孫博 張二鋒

根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[1]第六十三條：ADR 是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應。而新的和嚴重的ADR 報告是不良反應監(jiān)測的重點[2]，并受到醫(yī)院及藥品生產(chǎn)廠家的重視。為了進一步規(guī)范我院臨床用藥，保障患者的生命安全，本研究收集了2012～2019 年我院上報至國家ADR 監(jiān)測系統(tǒng)的331 例新的和嚴重的藥物不良反應，并對其進行分析，以促進臨床用藥安全。

1 材料與方法

1.1 資料來源選取我院2012 年1 月1 日～2019 年12 月31 日自愿上報至國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中已完成評價的報告，共收集到不良反應報告1 773例，其中根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》篩選出新的和嚴重的不良反應報告共331 例。

1.2 方法將收集到的患者信息數(shù)據(jù)錄入Excel 表，對上報關(guān)聯(lián)性評價，職業(yè)人員分布，患者的性別、年齡，藥物類別，懷疑藥品劑型，給藥途徑，不良反應累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn)，不良反應的處理和轉(zhuǎn)歸進行匯總并分析其特點及規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 我院新的、嚴重的ADR 報告基本情況我院上報的331 例新的和嚴重的ADR 中，新的一般的ADR 303 例，嚴重的ADR 28 例（其中新的嚴重的ADR 10 例），嚴重ADR 中，發(fā)生過敏性休克5例，無死亡病例。所有新的、嚴重的ADR 中關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”的有11 例（3.32%），“很可能”的有82 例（24.77%），“可 能”的 有203 例（61.33%），“可能無關(guān)”的為33 例（9.97%），“待評價”的2 例（0.60%）。

2.2 上報ADR 人員職業(yè)情況檢索到的331 例新的和嚴重的ADR 報告中，藥師上報例數(shù)最高為154 例（46.53%），其次為護師，上報例數(shù)為96 例（29.00%），醫(yī)師上報占比最低81 例（24.47%）。

2.3 患者基本情況檢索到的新的和嚴重的331 例ADR 報告中，18 例有食物/藥物過敏史，19 例有吸煙史，10 例有飲酒史，4 例有腎病史，3 例有肝病史，余277 例無記錄。其中男185 例（55.89%），女146例（44.11%）。ADR 的發(fā)生不受年齡限制，以56～65歲病例最多（117 例，35.35%），患者年齡2～96 歲。見表1。

表1 發(fā)生ADR 的患者性別及年齡分布

2.4 引起新的和嚴重的ADR 懷疑藥品劑型與給藥途徑331 例新的和嚴重的ADR 中，懷疑藥品劑型中排在首位的是注射劑，其次是膠囊，第3 位的是片劑；給藥途徑以靜脈滴注為主，口服排第2 位，靜脈注射排第3 位。見表2。

表2 新的和嚴重的藥品不良反應給藥劑型和途徑情況

2.5 新的和嚴重的ADR 涉及用藥品種新的和嚴重的ADR 涉及最多的藥物品種為中成藥制劑（46種，30.07%），其次為抗腫瘤藥物（28 種，18.30%），見表3。

2.6 ADR 發(fā)生時間及累及相關(guān)系統(tǒng)/器官331 例新的和嚴重的ADR 中，發(fā)生時間在用藥后30min之內(nèi)的ADR 最多，有179 例（54.08%），見表4。10例新的嚴重的ADR 中有5 例發(fā)生在用藥30min 內(nèi)，ADR 臨床表現(xiàn)主要有呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮膚損害等。未發(fā)現(xiàn)致死病例報告，最嚴重的不良反應有過敏性休克。見表5。

2.7 新的和嚴重的ADR 臨床表現(xiàn)303 例新的ADR 累及相關(guān)系統(tǒng)/器官中，皮膚及其附件損害的最多（129 例，41.62%），其次為胃腸消化系統(tǒng)（55例，16.47%）。28 例嚴重的ADR 累及相關(guān)系統(tǒng)/器官中，全身性反應最多（10 例，28.57%），其中包括5例過敏性休克。其次為皮膚及其附件損害（6 例，17.14%）。見表6。

2.8 不良反應的處理及轉(zhuǎn)歸時間我院331 例新的和嚴重的ADR 中經(jīng)過減量、停藥或其他對癥處理，新的ADR 病例中83.50%患者好轉(zhuǎn)，痊愈病例占13.86%。對于嚴重ADR 患者，71.43%患者好轉(zhuǎn)，治愈率達25.00%?？偤棉D(zhuǎn)率達82.48%，總治愈率達14.80%。見表7。

表3 新的一般和嚴重的ADR 涉及藥品品種情況[n（%）]

表4 新的一般和嚴重的ADR 發(fā)生時間及累及的相關(guān)系統(tǒng)/器官分布

表5 上報的新的嚴重的ADR 情況

表6 新的一般和嚴重的ADR 累及的相關(guān)系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

表7 新的一般和嚴重的ADR 轉(zhuǎn)歸結(jié)果分布表

3 討論

WHO 頒布的《藥品不良反應檢測和報告指南》中指出，新的和嚴重的ADR 報告是有效預警信號的來源[3]，因此上報新的、嚴重ADR 是藥品不良反應監(jiān)測的重點，尤其是嚴重ADR 的上報比例是衡量一個醫(yī)療機構(gòu)總體上報質(zhì)量的重要指標[4]。我院2012～2019 年共上報國家藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)1 173 例ADR 報告，其中新的和嚴重的331 例，占總上報例數(shù)的28.24%，稍低于WHO 規(guī)定的該類報告上報應達到30%的標準[5]。其中藥師仍是ADR上報的主體，這可能與藥師接觸病患多，能及時獲得患者的用藥反饋，且我院藥師有用藥情況追蹤，電話隨訪服務，能更詳細地了解患者藥品服用情況有關(guān)。另外我院臨床藥師深入病區(qū)，能更精確掌握患者的用藥情況。有報道稱，通過臨床藥師干預，ADR 的上報例數(shù)明顯增加[6]。雖然我院對上報藥品不良反應設(shè)立嚴密監(jiān)管制度及獎懲制度，規(guī)定每個科室設(shè)立2 名不良反應監(jiān)察員，對病區(qū)和門診患者用藥情況進行監(jiān)測，時刻秉持“可疑即報”的原則，一旦發(fā)現(xiàn)藥品在使用過程中發(fā)生相關(guān)不良反應，立即上報；并對上報人員按例數(shù)進行相應獎勵；還定期對醫(yī)護人員開展ADR 上報培訓，消除其顧慮，但效果不佳，醫(yī)護上報ADR 積極性仍不高，可能與病區(qū)醫(yī)護工作量大，工作內(nèi)容繁瑣，擔心引起醫(yī)療糾紛有關(guān)[7]。

3.1 新的和嚴重的ADR 上報與年齡、性別本調(diào)查搜集到的331 例新的和嚴重的ADR 中，男性稍多于女性，符合我院臨床收治病患性別比。可能與男性患者工作壓力大，吸煙、喝酒、熬夜等不良生活習慣有關(guān)。年齡在55 歲以上老年患者占比較高（64.95%），可能因老年人基礎(chǔ)疾病多，多重用藥，用藥依從性低[8，9]，且機體肝腎功能減退，藥物進入體內(nèi)后血漿蛋白結(jié)合率低，且清除率下降，易致藥物在體內(nèi)蓄積，更容易引起ADR[10]。因此臨床更應該嚴密監(jiān)測老年人用藥，實行個體化給藥方案，臨床藥師也應密切關(guān)注老年患者，加強用藥指導及監(jiān)護，將ADR 對患者的再次傷害降至最低，保障患者的生命安全。

3.2 新的和嚴重的ADR 上報與給藥劑型、給藥途徑收集的331 例ADR 中，注射劑、靜脈滴注途徑引發(fā)的ADR 最多，可能與靜脈滴注藥物直接進入血液，避免肝臟的首過效應，血藥濃度高等有關(guān)。當然注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量，臨床使用時的配制、滴速及配伍也是影響ADR 的重要因素。因此臨床應堅持“能口服不注射”的原則，及時評估，準確判斷靜脈給藥改為口服序貫給藥的時機，減少不必要的ADR 的發(fā)生。

3.3 新的和嚴重的ADR 上報與藥物品種調(diào)查的331 例新的和嚴重的ADR 報告中，中成藥制劑引發(fā)的ADR 最多（30.07%），其次是抗腫瘤藥（18.30%），與文獻[11]稍有不同，可能與中成藥制劑應用廣泛，特別是活血化瘀類中藥在中老年人中廣泛使用有關(guān)，另外中藥注射劑成分復雜，過敏物質(zhì)不確定[12]，提取工藝繁瑣，質(zhì)量控制不過關(guān)也是其在應用過程中易引發(fā)ADR 的重要因素。中成藥制劑說明書中不良反應大多“尚不明確”，一旦發(fā)現(xiàn)可疑，即判定為新的ADR，這也是中成藥制劑位居第一的另一原因。腫瘤內(nèi)科是我院重點發(fā)展的特色學科，因此抗腫瘤藥物在我院應用較多，特別是腫瘤患者基礎(chǔ)疾病多且復雜，中西醫(yī)聯(lián)合應用廣泛，隨之ADR 發(fā)生較多，評判較為困難，易與其他并用藥物ADR 相混淆，臨床醫(yī)師及護師應注意區(qū)分，嚴密監(jiān)測。

3.4 新的和嚴重的ADR 上報累及相關(guān)系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)331 例新的和嚴重的ADR 多發(fā)生在用藥30min 內(nèi)（54.08%），特別是藥物引起的新的嚴重的ADR，本調(diào)查收集到10 例新的嚴重的ADR 中有5 例發(fā)生在用藥30min 內(nèi)，有5 例為含中藥注射劑引起（鹿瓜多肽注射液、丹紅注射液、谷紅注射液、紅花黃色素氧化鈉注射液、痰熱清注射液），其中中西藥混合注射劑谷紅注射液引起的過敏性休克最為嚴重，有文獻[13，14]報道谷紅注射液不良反應及相關(guān)因素分析，提醒臨床醫(yī)師應警惕，生產(chǎn)廠家也應密切關(guān)注其不良反應的報道，必要時修訂說明書，為臨床提供參考。ADR 涉及系統(tǒng)/器官最多的為皮膚及附件，其次為胃腸消化系統(tǒng)，與文獻[11]報道一致，皮膚及附件主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅斑、出汗、全身皮膚紅腫、色素沉著等；胃腸消化系統(tǒng)主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、腹脹等。這可能與這兩種ADR 易于發(fā)現(xiàn)，易于區(qū)分原患疾病有關(guān)[15，16]。累及骨骼肌肉系統(tǒng)及視覺系統(tǒng)報告較少，這可能與此類ADR 具有遲發(fā)性，隱匿性有關(guān)。臨床一線人員應時刻警惕，減少ADR 的遺漏。

331 例ADR 報告中，經(jīng)過及時對癥處理、減量或停藥，83.50%新的一般ADR 患者好轉(zhuǎn)，71.43%嚴重ADR 患者好轉(zhuǎn)，因此，即便發(fā)生ADR，一線人員無需過分擔憂，經(jīng)過正確的處理會有良好的轉(zhuǎn)歸?？傊?，在用藥過程中ADR 可隨時發(fā)生，醫(yī)護人員應嚴密監(jiān)測患者用藥時體征，臨床藥師應加強用藥指導，進行用藥追蹤，及時發(fā)現(xiàn)ADR。另外醫(yī)療機構(gòu)應制定相關(guān)政策，優(yōu)化上報流程，減少醫(yī)患顧慮，必要時進行ADR 培訓，提高醫(yī)護人員上報積極性。加強中成藥特別是中藥注射劑的合理使用，對其引發(fā)的新的和嚴重的ADR 立即上報，為藥企及時更新說明書提供依據(jù)。