黃靖　陳衛(wèi)銀　王悅

摘要：異染性白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）是一種常染色體隱性遺傳的代謝性疾病，其特征是芳基硫酸酶A（ARSA）基因或prosaposin基因（PSAP）缺陷或變異，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)芳基硫酸酶A生成不足，使神經(jīng)和內(nèi)臟組織中硫酸酯積累，從而產(chǎn)生中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變。MLD臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、周圍神經(jīng)病、精神行為異常等，目前該病暫無(wú)特效治療方法，以對(duì)癥治療為主，造血干細(xì)胞移植、基因療法及酶替代療法均處于臨床研究階段。本文主要從MLD病理、致病基因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面對(duì)該病進(jìn)行綜述，旨在提高臨床對(duì)改變的認(rèn)識(shí)，從而改善其治療效果。

關(guān)鍵詞：異染性白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良;芳基硫酸酶A;基因

中圖分類號(hào)：R742.89 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.006

文章編號(hào)：1006-1959（2020）18-0018-04

General Situation of Studies on Metachromatic Leukodystrophy

HUANG Jing1，CHEN Wei-yin2，WANG Yue1

（1.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，Sichuan，China;

2.the Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu610072， Sichuan，China）

Abstract：Metachromatic leukodystrophy （MLD） is an autosomal recessive inherited metabolic disease characterized by defects or mutations in the arylsulfatase A （ARSA） gene or prosaposin gene （PSAP）， leading to aryl groups in the lysosome Insufficient production of sulfatase A causes the accumulation of sulfate in nerve and visceral tissues， resulting in demyelination changes in the central and peripheral nervous systems. The clinical manifestations of MLD include dyskinesia， peripheral neuropathy， abnormal mental behavior， etc. At present， there is no specific treatment for this disease. Symptomatic treatment is the main treatment. Hematopoietic stem cell transplantation， gene therapy and enzyme replacement therapy are all in the clinical research stage. This article mainly reviews the MLD pathology， pathogenic genes， pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis and treatment of the disease， and aims to improve the clinical understanding of the changes and improve its treatment effect.

Key words：Metachromatic leukodystrophy;Arylsulfatase A;Gene

異染性白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（matachromaticleukodystrophy，MLD）是一種常染色體隱性遺傳疾病，國(guó)外報(bào)道其發(fā)病率為1/100000～1/40000[1]，其特征是芳基硫酸酶A（arylsulfataseA，ARSA）基因或prosaposin基因（PSAP）缺陷或變異，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)芳基硫酸酶A生成不足，使神經(jīng)和內(nèi)臟組織中硫酸酯積累，從而產(chǎn)生中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變[2]。MLD臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、周圍神經(jīng)病、精神行為異常等，有三種主要的臨床類型：晚嬰型（發(fā)病年齡1～2歲）、少年型（發(fā)病年齡4～12歲）和成人型（青春期以后）[3]。因該病臨床表現(xiàn)不具有特異性，診斷依賴生化檢測(cè)、MRI表現(xiàn)及基因分析，目前暫無(wú)特效治療方法，造血干細(xì)胞移植、酶替代療法及基因治療等均在研究中。近年來(lái)，MLD的病例報(bào)告不斷增加，對(duì)于該病的研究越來(lái)越多，本文將從病理、致病基因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療幾個(gè)方面對(duì)該病近年的研究進(jìn)行綜述。

1病理、致病基因及發(fā)病機(jī)制

1.1病理 ?在MLD病例中，肉眼下大腦外觀可有輕度萎縮，腦白質(zhì)呈灰暗色，與灰質(zhì)分界清楚，病程晚期，萎縮程度加重[4]。光鏡下腦白質(zhì)和周圍神經(jīng)有脫髓鞘現(xiàn)象，并見(jiàn)大量吞噬細(xì)胞;冷凍切片用堿性染料甲苯胺藍(lán)染時(shí)，可見(jiàn)不顯紫藍(lán)色而呈棕紅色的異染物質(zhì)，此物質(zhì)為腦硫脂。Bergner C等[5]在人類尸檢中通過(guò)標(biāo)記小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MLD中存在廣泛的彌漫性小膠質(zhì)細(xì)胞病變、髓鞘密度降低及吞噬細(xì)胞衰減現(xiàn)象，而且小膠質(zhì)細(xì)胞免疫表型的變化先于明顯的髓鞘損傷，這種小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)模式的變化可以更精確地評(píng)估病變的演變。值得注意的是該研究在實(shí)驗(yàn)前的區(qū)域發(fā)現(xiàn)了髓鞘吞噬的證據(jù)，但是該區(qū)域髓鞘密度并沒(méi)有改變。Mcfadden K等[6]認(rèn)為硫酸酯積聚在各種器官，最明顯的是膽囊，大體和光鏡分析顯示膽囊粘膜彌漫性絨毛增生，上皮內(nèi)和內(nèi)膜內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚異染物質(zhì)。電子顯微鏡分析表明，這種物質(zhì)包含許多由同心層狀致密材料構(gòu)成的膜結(jié)合包裹體。此外，Thibert KA等[7]通過(guò)分析MLD患者的腦脊液證實(shí)MLD患者腦脊液中的MCP-1、IL-1Ra、IL-8、MIP-1b和VEGF等細(xì)胞因子水平顯著升高，表明細(xì)胞因子在MLD的病理生理過(guò)程中起到重要作用。

1.2致病基因 ?迄今為止，已報(bào)道超過(guò)250個(gè)ARSA致病變異體和12個(gè)PSAP致病變異體[8]。ARSA基因位于染色體22q13.33上，是一個(gè)約3 kb的小基因，該基因被轉(zhuǎn)錄成三種mRNA，一種主要的為2.1 kb，兩種次要的為3.7 kb和4.8 kb。據(jù)報(bào)道，導(dǎo)致ARSA酶活性部分或全部中斷并導(dǎo)致MLD的三個(gè)最常見(jiàn)的變異是剪接位點(diǎn)突變c.465+1G>a（傳統(tǒng)上稱為459+1G>a），錯(cuò)譯變異體c.1283C>T（傳統(tǒng)上稱為1277C>T）和c.542T>G（傳統(tǒng)上稱為536T>G）[9]，c.459+1G>a和c.1277C>T突變?cè)跉W洲人群中十分常見(jiàn)，而在中國(guó)人群中并沒(méi)有表現(xiàn)出這些位點(diǎn)的高頻突變[10]。PSAP基因位于10q22.1號(hào)染色體上，由15個(gè)外顯子組成，其中只有14個(gè)被認(rèn)為是編碼的。它被切割成四種小的糖蛋白saposin（SapA、B、C和D），saposin B的缺陷導(dǎo)致MLD。PSAP-MLD等位基因分為c.645C>A、c.722G>c和c.577-1G>T三種，約占PSAP-MLD等位基因總數(shù)的67%。其余30%的PSAP-MLD等位基因是罕見(jiàn)的（c.643A>c，c.650C>T，c.77778ins24）或隱秘的（c.1A>G，c.577-2A>G，c.828 829delGA，c.909+1G>A）[9]。

1.3發(fā)病機(jī)制 ?在人體內(nèi)，硫酸酯在特定的鞘脂激活蛋白SaposinB（Sap-B）存在下由溶酶體酶芳基硫酸酶A分解，ARSA由ARSA基因編碼，Sap-B蛋白是prosaposin基因（PSAP）編碼，因此ARSA基因或PSAP基因缺陷，可引起ARSA生成不足或Sap-B異常，使溶酶體內(nèi)硫酸酯無(wú)法被降解為腦苷脂和硫酸，過(guò)多的硫酸酯沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的白質(zhì)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）及其他內(nèi)臟組織如肝、腎、胰、脾、腎上腺和膽囊，引起腦白質(zhì)、周圍神經(jīng)脫髓鞘等病變。在神經(jīng)組織中，髓鞘中富含含有長(zhǎng)鏈脂肪酸（≥C24）的硫酸酯，這是一種鞘脂，在髓鞘細(xì)胞的發(fā)育和功能以及髓鞘結(jié)構(gòu)的組織和維持中起關(guān)鍵作用。而短鏈脂肪酸硫酸酯（C16-C18）存在于灰質(zhì)和未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中[11]。硫酸酯累積影響早期少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育，髓鞘以外的硫酸酯負(fù)荷可能促成MLD的病理改變。硫酸酯參與少突膠質(zhì)細(xì)胞存活和增殖，負(fù)性調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞終末分化，延緩髓鞘形成。因此硫酸酯沉積主要影響少突膠質(zhì)細(xì)胞和許旺細(xì)胞，導(dǎo)致中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)（CNS，PNS）進(jìn)行性脫髓鞘和功能障礙，改變了神經(jīng)元的形態(tài)和組織，導(dǎo)致軸突變性[12，13]，導(dǎo)致MLD患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙。但這些在動(dòng)物試驗(yàn)中得出的結(jié)論，無(wú)法確定在人類發(fā)病中也適用。

2臨床表現(xiàn)

MLD通常按發(fā)病年齡分以下三種類型：①晚嬰型：該型快速進(jìn)展的周圍神經(jīng)病變通常先于中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其特征是笨拙、肌肉無(wú)力、感覺(jué)缺陷和無(wú)反射。神經(jīng)傳導(dǎo)研究顯示運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)嚴(yán)重減慢[14]。但隨著疾病的進(jìn)展，周圍神經(jīng)病變的癥狀逐漸被痙攣性四肢輕癱和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的發(fā)展所掩蓋[15]。該型最常見(jiàn)（80%），患者一般4個(gè)月～4年內(nèi)死亡[3]。②青少年型：通常以認(rèn)知或行為障礙開(kāi)始，與晚嬰型相比，外周神經(jīng)病變的癥狀不明顯，且病情進(jìn)展相對(duì)較慢，更常合并錐體征和共濟(jì)失調(diào)。③成人型：精神和行為異常是典型的癥狀，在后期會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變[16]。MLD的臨床表現(xiàn)在發(fā)病年齡、進(jìn)展速度和周圍神經(jīng)病變方面是異質(zhì)性的，有時(shí)甚至在家族內(nèi)[17]。Elgün S等[18]的研究表明，患有MLD的兄弟姐妹表現(xiàn)出相似的第一癥狀類型、MRI模式和疾病進(jìn)展動(dòng)態(tài)。然而，在發(fā)病年齡方面，一些同胞對(duì)表現(xiàn)出相當(dāng)大的變異性。由于同一基因型的兄弟姐妹的基因型-表型相關(guān)性與無(wú)血緣關(guān)系的兒童無(wú)明顯差異，這表明額外的生化和表觀遺傳因素可能影響臨床表型。這些數(shù)據(jù)對(duì)于家庭咨詢很重要，但對(duì)于治療試驗(yàn)的評(píng)估也很重要。

3診斷

一般嬰幼兒出現(xiàn)進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙、視力減退和精神異常，應(yīng)考慮本病可能。及時(shí)行生化及影像學(xué)檢查，必要時(shí)行病理或基因檢查以明確診斷。

3.1生化檢查 ?尿液中ARSA缺乏、活性消失，硫酸酯陽(yáng)性支持診斷;血白細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞中ARSA活性降低可確診。然而，由于人群中存在假缺失等位基因，在這種情況下，ARSA活性較低，但不會(huì)導(dǎo)致癥狀?？尚心蛞褐辛蛩狨サ臋z測(cè)進(jìn)行區(qū)分[19]。另外少數(shù)MLD患者ARSA活性正常。所以除測(cè)定ARSA的活性外，結(jié)合ARSA及PSAP基因突變分析是十分必要的。

3.2影像學(xué)檢查 ?影像學(xué)上，MRI對(duì)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的診斷有較高的靈敏度和特異度。髓鞘形成障礙時(shí)，自由水增多，其在MRI上T1和T2弛豫時(shí)間延長(zhǎng)。在MRI上由于T2WI較T1WI更能敏感地顯示水含量的變化，因此表現(xiàn)為腦白質(zhì)內(nèi)T2WI上的高信號(hào)改變;增強(qiáng)掃描可使部分病灶強(qiáng)化[20]。MLD的主要表現(xiàn)是雙側(cè)對(duì)稱的T2高信號(hào)，從胼胝體開(kāi)始，隨后累及腦室周圍、中央和皮質(zhì)下白質(zhì)。MLD的典型特征是異常白質(zhì)內(nèi)具有正常（低）信號(hào)強(qiáng)度帶的輻射條紋圖案[21]，即所謂的“tigroid圖案”。van Rappard DF等[22]的研究表明，在彌散成像中，AD的升高和降低可能反映了巨噬細(xì)胞中髓鞘和軸突丟失與細(xì)胞內(nèi)硫酸酯積累之間的平衡。而未治療和治療患者之間的彌散量差異表明造血干細(xì)胞移植對(duì)MLD有積極影響，因此，MR彌散測(cè)量在未來(lái)可能有助于確定合適的干預(yù)窗口。

3.3基因分析 ?基因分析對(duì)于MLD的診斷具有重大意義，通過(guò)ARSA基因及PSAP基因分析可以確診攜帶者并且為有先證者的家庭提供產(chǎn)前診斷。

4治療

目前，對(duì)于所有的MLD患者都沒(méi)有有效的治療方法。造血干細(xì)胞移植（HSCT）、基因治療和酶替代治療（ERT）在小鼠模型中得到了廣泛的應(yīng)用。

4.1造血干細(xì)胞移植 ?骨髓單核細(xì)胞能穿過(guò)血腦屏障，分化為小膠質(zhì)細(xì)胞，向少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元傳遞酶，糾正酶缺乏。這個(gè)手術(shù)是目前唯一已經(jīng)證明能夠阻止這種疾病的治療方法，對(duì)于青少年或成人型MLD前期和早期癥狀患者，HSCT可以延緩疾病進(jìn)展，提高生存率，甚至可以改善或穩(wěn)定腦部MRI進(jìn)展。但HSCT存在一些局限性：①對(duì)于晚嬰期患者及病程晚期患者而言，療效欠佳[23];②移植相關(guān)死亡率（TRM）是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，在青少年MLD患者中可能高達(dá)37%[24];③HSCT似乎無(wú)法改善周圍神經(jīng)系統(tǒng)的受累，治療后周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查未見(jiàn)改變，甚至進(jìn)一步惡化[24]。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一種非造血多能干細(xì)胞樣細(xì)胞，能夠分化為間充質(zhì)細(xì)胞和非間充質(zhì)細(xì)胞，其被發(fā)現(xiàn)能夠分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞。Koc ON等[25]對(duì)6例已經(jīng)行骨髓移植的MLD患者輸注異體MSC治療，并對(duì)其進(jìn)行神經(jīng)電生理檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)所有患者在MSC輸注后的第1年內(nèi)出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）的改變。除了NCV的變化外，遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)和F波潛伏期、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)振幅的變化與NCV的觀察結(jié)果平行（數(shù)據(jù)未顯示）。在沒(méi)有接受骨髓移植或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的MLD患者中，NCV沒(méi)有自發(fā)改善的報(bào)道。

4.2酶替代療法 ?酶替代療法的基本原理是細(xì)胞吸收細(xì)胞外溶酶體酶，并將其運(yùn)輸?shù)饺苊阁w內(nèi)從而產(chǎn)生生物活性。在一些臨床前研究中，酶替代療法的概念已在改善神經(jīng)系統(tǒng)功能方面被證明是有效的。傳統(tǒng)上，ERT是通過(guò)靜脈注射一種酶來(lái)完成的。由于溶酶體酶不能穿過(guò)血腦屏障，ERT治療MLD的臨床療效非常有限。為了改善療效，一種方法是選擇將酶直接注射到腦脊液中，這種方法的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中，但是反復(fù)的治療將給患者的整個(gè)生命周期帶來(lái)治療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Hironaka K等[26]在MLD小鼠試驗(yàn)中，使用從側(cè)腦室（ICV）注射編碼人ASA（hASA）的腺相關(guān)病毒血清1型（AAV1）的方法，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療小鼠的hASA在心室細(xì)胞（包括室管膜細(xì)胞和脈絡(luò)叢）中廣泛表達(dá)，但經(jīng)治療的MLD小鼠腦組織中的硫酸酯水平與未經(jīng)治療的MLD小鼠相比僅略有降低。上述結(jié)果表明這種方法有可能用于治療MLD，但需要控制免疫應(yīng)答對(duì)腦脊液（CSF）中hASA的長(zhǎng)期表達(dá)的影響。

4.3基因治療 ?基因治療的目標(biāo)是通過(guò)基因修飾自體造血干細(xì)胞（HSC）來(lái)表達(dá)ARSA基因。細(xì)胞也可以被修飾以過(guò)度表達(dá)ARSA，從而產(chǎn)生超生理量的酶。需要注意的是，當(dāng)載體在全基因組范圍內(nèi)整合時(shí)，它們有可能被整合在原癌基因附近，從而觸發(fā)其表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤形成;而且ARSA酶的過(guò)度表達(dá)可能會(huì)對(duì)其他硫酸酯酶和密切調(diào)控的硫酸酯酶水平產(chǎn)生影響[27]。Sessa M等[28]的研究納入9例MLD患者，在癥狀出現(xiàn)之前或早期接受慢病毒載體介導(dǎo)的造血干細(xì)胞基因治療（HSC-GT）治療，隨訪3年左右，患者全部存活，并高度植入了轉(zhuǎn)基因細(xì)胞。治療使8例患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘得到保護(hù)，至少3例患者的外周神經(jīng)系統(tǒng)異常得到改善，并且兩個(gè)部位都有再髓鞘化的跡象。這些研究結(jié)果表明，從神經(jīng)組織中去除硫酸酯可以使局部少突膠質(zhì)細(xì)胞和許旺細(xì)胞前體重新分化。且治療后隨訪期間未報(bào)告與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)造血系統(tǒng)惡性腫瘤。證明HSC-GT治療是安全的。但該研究樣本量偏小，觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)，需要更多的大樣本量研究及更長(zhǎng)的隨訪期來(lái)評(píng)估。

4.4其他治療 ?主要包括對(duì)癥治療、中醫(yī)藥等方面的治療。對(duì)于疼痛性痙攣，需要鞘內(nèi)注射肉毒桿菌毒素或巴氯芬對(duì)癥治療。因本病發(fā)病率低，中醫(yī)方面關(guān)于此病的文獻(xiàn)很少，中醫(yī)對(duì)于此病應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)辨證論治。李曉鳳等[29]結(jié)合患者臨床表現(xiàn)辨證，以溫陽(yáng)扶氣法，選附子、肉桂、砂仁，益智仁、仙茅草、淫羊藿等治療1例MLD患者，經(jīng)復(fù)診隨訪效果較好;方長(zhǎng)水等[30]結(jié)合患者癥狀選用參苓白術(shù)散合補(bǔ)中益氣湯治療1例MLD患者，以延緩疾病進(jìn)展。此外，必要的遺傳咨詢和心理支持對(duì)整個(gè)家庭都很重要。

5總結(jié)

MLD是由溶酶體芳基硫酸酶A缺乏引起的一種嚴(yán)重的基因缺陷疾病，導(dǎo)致中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變。根據(jù)發(fā)病年齡的不同，可分為晚嬰型、青少年型和成人型三種類型。MLD的診斷是通過(guò)白細(xì)胞ARSA酶活性及尿液中硫酸酯的檢測(cè)、影像學(xué)表現(xiàn)及基因突變分析進(jìn)行的。目前尚無(wú)有效的治療方法。造血干細(xì)胞移植被證實(shí)存在療效，但仍然存在局限性?；虔煼ê兔柑娲煼ǖ日谂R床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。關(guān)于基因療法的部分臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果是有希望的，然而，還需要進(jìn)一步評(píng)估這種方法的安全性和長(zhǎng)期效果。如果酶替代療法能夠克服其主要局限性并跨越血腦屏障，這種療法不僅對(duì)MLD有希望，而且對(duì)其他幾種溶酶體疾病也有希望。這些方法的結(jié)合有望使MLD患者得到滿意的治療。中醫(yī)方面可以嘗試辨證使用中藥，結(jié)合針灸、推拿等傳統(tǒng)療法輔助治療，改善患者生活方式，延緩病情進(jìn)展。

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收稿日期：2020-06-16;修回日期：2020-06-28

編輯/王朵梅