李文婷， 吳常偉， 袁 平， 劉錦銘

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科，上海 200433； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院急診科，上海 200433； 3. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科，上海 200433)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是一種以肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)進(jìn)行升高而導(dǎo)致右心功能衰竭及死亡為特征的一組疾病[1]。近年來，隨著PH的病理生理機(jī)制不斷發(fā)展，靶向治療藥物也不斷研發(fā)問世，包括血管內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、前列環(huán)素類似物等。靶向藥物在一定程度上改善了患者的活動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。靶向治療要求定期評(píng)估療效，了解疾病發(fā)展方向，以及時(shí)調(diào)整藥物方案。右心導(dǎo)管測(cè)得的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)是評(píng)估療效的金標(biāo)準(zhǔn)。但因其有創(chuàng)性，價(jià)格昂貴，無法作為常用的隨訪工具。二維超聲心動(dòng)圖具有無創(chuàng)性，操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性好，臨床開展廣泛，仍是目前最常用的復(fù)查手段。靶向藥物治療前后二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化與血流動(dòng)力學(xué)及右心功能的變化是否具有相關(guān)性，目前尚缺乏針對(duì)該問題的研究。本研究回顧性分析PH患者經(jīng)靶向藥物治療前后右心導(dǎo)管及二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化，并探討超聲參數(shù)變化與PVR、氨基末端腦利鈉肽前體(NT-pro BNP)變化的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

共納入2015年10月—2019年3月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院住院的PH患者31例。納入標(biāo)準(zhǔn)： (1) 靜息狀態(tài)下，肺動(dòng)脈平均圧(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥25mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)≤15mmHg(1mmHg=0.133kPa)；(2) 進(jìn)行正規(guī)的靶向藥物治療；(3) 靶向藥物治療前后均行右心導(dǎo)管和超聲心動(dòng)圖檢查。超聲心動(dòng)圖和右心導(dǎo)管檢查在72h內(nèi)完成。復(fù)查右心導(dǎo)管的時(shí)間至少在啟動(dòng)靶向藥物治療后3個(gè)月。主要排除標(biāo)準(zhǔn)： 排除合并其他重大心肺疾病的患者；排除肝、腎等重要器官功能異常者；排除影響激素代謝的疾病、或使用影響激素代謝藥物的患者；排除惡性腫瘤患者；排除重度貧血患者；排除重要研究資料缺失者。

1.2 一般資料

記錄患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，6min 步行距離(6-min walk distance, 6MWD)、世界衛(wèi)生組織PH功能分級(jí)(WHO-FC)、NT-pro BNP。

1.3 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)

記錄右心導(dǎo)管測(cè)得的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括PVR、平均右心房壓(mean right atrial pressure, mRAP)、mPAP、PAWP和心排血指數(shù)(cardiac index, CI)。

1.4 二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)

由具有資質(zhì)的超聲科醫(yī)師進(jìn)行操作，采集右心結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的數(shù)據(jù)。右心結(jié)構(gòu)參數(shù)： 測(cè)量大動(dòng)脈短軸段主肺動(dòng)脈內(nèi)徑(main pulmonary artery, MPA)，在心尖四腔心切面測(cè)量右心房左右徑(right atrial diameter, RAd)和右心室基底橫徑(right ven-tricular transverse diameter, RVd)，使用M形方法測(cè)定右心室游離壁厚度(right ventricular free wall thi-ckness, RVWT)。右心收縮功能參數(shù)： 在心尖四腔心切面，M型取樣線置于三尖瓣側(cè)瓣環(huán)，測(cè)量三尖瓣環(huán)從舒張末期至收縮末期的位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)。在左室短軸乳頭肌水平,于舒張末期測(cè)左室腔長(zhǎng)徑(long diameter, L)并取垂直于長(zhǎng)徑的短徑(short diameter, S)。計(jì)算左室偏心指數(shù)(eccentricity idex, EI)=(L-S)/L。組織多普勒測(cè)量三尖瓣環(huán)收縮期峰值運(yùn)動(dòng)速度(Smax)。右心舒張功能參數(shù)： 組織多普勒測(cè)量三尖瓣口舒張?jiān)缙谘鞣逅俣?E)、舒張晚期血流峰速度(A)，計(jì)算E/A比值。超聲估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓： 選取心尖四腔切面，測(cè)量三尖瓣反流峰值流速，根據(jù)簡(jiǎn)化的伯努利方程計(jì)算出肺動(dòng)脈收縮壓(PASPecho)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者35例，排除腎功能不全者1例、甲狀腺功能減退者1例、肺惡性腫瘤者1例、超聲資料不全者1例，最后納入31例。其中男性6例，女性25例，平均年齡(52.1±17.6)歲，平均BMI為(23.6±3.8) kg/m2。包括慢性血栓栓塞性PH患者12例，結(jié)締組織病相關(guān)性PH患者4例，特發(fā)性PH患者15例。WHO-FC分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)的患者14例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者17例。應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑治療7例，5型磷酸二酯酶抑制劑治療9例，前列環(huán)素類似物治療4例，內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑治療11例。啟動(dòng)靶向治療至復(fù)查的時(shí)間為4～17個(gè)月，平均(12.6±3.7)個(gè)月。

2.2 靶向藥物治療前后的6MWD、NT-pro BNP及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化

在靶向藥物治療后，患者6MWD延長(zhǎng)，NT-pro BNP指標(biāo)降低。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)如mPAP、PVR、mRAP降低，CI升高(P<0.05)，提示藥物治療PH有效。

表1 靶向藥物治療前后6MWD、NT-pro BNP及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化

2.3 不同靶向藥物治療前后超聲心動(dòng)圖參數(shù)的比較

根據(jù)靶向藥物方案的不同分為內(nèi)皮素受體拮抗劑治療組、5型磷酸二酯酶抑制劑治療組、前列環(huán)素類似物治療組、聯(lián)合治療組(內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑)。治療前后各組間的超聲參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2～3。

表2 治療前不同靶向藥物治療組之間超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

表3 治療后不同靶向藥物治療組之間超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

2.4 靶向藥物治療前后二維超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化

由于各藥物治療組之間的超聲心動(dòng)圖參數(shù)無明顯差異，本研究將四個(gè)治療組患者合并分析。31例患者在靶向藥物治療后，RVd和RVWT縮小，PASPecho降低。TAPSE、Smax延長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 靶向藥物治療前后的超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化

2.5 治療前后的超聲心動(dòng)圖參數(shù)變化和PVR、NT-pro BNP變化的相關(guān)性

31例患者在治療前后的TAPSE、Smax的差值和PVR的差值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.5，P=0.007；r=-0.462，P=0.018)，PASPecho的差值和PVR的差值呈正相關(guān)(r=0.430，P=0.022)。治療前后的RAd、RVd的差值和NT-pro BNP的差值呈正相關(guān)(r=0.548，P=0.002；r=0.684，P<0.001)，TAPSE的差值和NT-pro BNP的差值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.449，P=0.013)，見表5及圖1～6。

表5 靶向治療前后的超聲心動(dòng)圖參數(shù)差值和PVR、NT-pro BNP差值的相關(guān)性

圖1 ΔRVd與ΔNT-pro BNP的相關(guān)性Fig.1 Correlation between ΔRVd and ΔNT-pro BNP

圖2 ΔRAd與ΔNT-pro BNP的相關(guān)性Fig.2 Correlation between ΔRAd and ΔNT-pro BNP

圖3 ΔTAPSE與ΔPVR的相關(guān)性Fig.3 Correlation between ΔTAPSE and ΔPVR

圖4 ΔTAPSE與ΔNT-pro BNP的相關(guān)性Fig.4 Correlation between ΔTAPSE and ΔNT-pro BNP

圖5 ΔPASPecho與ΔPVR的相關(guān)性Fig.5 Correlation between ΔPASPecho and ΔPVR

圖6 ΔSmax與ΔPVR的相關(guān)性Fig.6 Correlation between ΔSmax and ΔPVR

3 討 論

PH病理生理學(xué)特征主要為血管重構(gòu)、血管收縮和細(xì)胞增生，致使PVR逐漸升高，最終發(fā)生右心室肥厚及右心房擴(kuò)張[2]。在各種靶向藥物應(yīng)用前，該病預(yù)后差，病死率高。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，雖尚未系統(tǒng)掌握，但目前可知與前列環(huán)素合成酶活性下降、內(nèi)皮素-1水平升高、磷酸二酯酶-5過度表達(dá)相關(guān)[3]。針對(duì)上述途徑的靶向藥物豐富了PH的藥物治療手段，改善了患者的預(yù)后。本研究證明了PH患者在靶向藥物治療后得到了血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、6MWD、心力衰竭標(biāo)志物的改善。這和Ja?s等[4]、Rossi等[5]、Barst等[6]的研究結(jié)果一致。

為了準(zhǔn)確評(píng)價(jià)靶向藥物的治療效果，定期隨訪復(fù)查非常重要。右心導(dǎo)管測(cè)值被認(rèn)為是檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)且昂貴，不宜作為長(zhǎng)期隨訪。超聲心動(dòng)圖為無創(chuàng)檢查，重復(fù)性好，價(jià)格低廉，是重要的隨訪工具。本研究納入的患者包括了特發(fā)性PH、慢性血栓栓塞性PH和結(jié)締組織病相關(guān)性PH。雖然三者的發(fā)病機(jī)制可能各不相同，但具有相似的病理生理改變，即肺血管收縮力增強(qiáng)、血管內(nèi)皮重塑增殖、原位血栓形成，從而導(dǎo)致PVR升高，故將三大類PH合并討論。結(jié)果顯示： (1) RVd和RVWT在治療后減小，提示了超聲心動(dòng)圖可反映靶向治療后右心結(jié)構(gòu)的逆轉(zhuǎn)。(2) 三尖瓣環(huán)收縮期位移和峰值運(yùn)動(dòng)速度在治療后延長(zhǎng)。三尖瓣環(huán)收縮期位移和峰值運(yùn)動(dòng)速度是評(píng)價(jià)右心在長(zhǎng)軸上收縮功能的重要指標(biāo)[7-9]。提示超聲心動(dòng)圖可反映靶向治療后右心收縮功能的改善。(3) 超聲估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓在治療后降低，提示超聲心動(dòng)圖可反映靶向治療后右心室后負(fù)荷的改善。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)右心舒張功能參數(shù)在治療前后的顯著變化，可能有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)或延長(zhǎng)隨訪時(shí)間證實(shí)。

在本研究中，患者靶向治療前后TAPSE、Smax的變化與PVR的變化呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。當(dāng)TAPSE和Smax延長(zhǎng)時(shí)，可反映PVR下降。PVR由mPAP減去PAWP的差值除以心排血量計(jì)算得出，為右心后負(fù)荷的主要決定因素。右心室后負(fù)荷可影響右心收縮功能[10]。TAPSE為三尖瓣環(huán)沿右心室長(zhǎng)軸方向的收縮期位移，可反映右心室在長(zhǎng)軸上的收縮功能[11]。TAPSE與右心導(dǎo)管測(cè)得的PVR有良好的相關(guān)性[12-14]。三尖瓣環(huán)收縮期峰值運(yùn)動(dòng)速度也是評(píng)價(jià)右心長(zhǎng)軸收縮功能的重要指標(biāo)，意義和TAPSE相似，與肺血管阻力也有良好的相關(guān)性[15]。隨著靶向治療后右心后負(fù)荷下降，右心收縮功能好轉(zhuǎn)，TAPSE和三尖瓣Smax延長(zhǎng)。

超聲估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓(PASPecho)是評(píng)價(jià)右心后負(fù)荷的重要參數(shù)，廣泛用于臨床[16]。在本組患者中，靶向治療前后PASPecho的變化與PVR的變化呈現(xiàn)正相關(guān)，但相關(guān)系數(shù)低于ΔTAPSE和ΔSmax。推測(cè)當(dāng)三尖瓣反流顯示不清或重度反流時(shí)，PASPecho估測(cè)值的準(zhǔn)確性將受到人為主觀因素的限制而產(chǎn)生較大誤差。而TAPSE和Smax不依賴于清晰度以及幾何形狀，客觀性較好，與PVR的變化關(guān)系更密切。在本組患者中，右心大小參數(shù)在治療前后的變化與PVR的變化相關(guān)性較弱，原因分析如下。根據(jù)Frank-Starling機(jī)制[17]，心腔擴(kuò)大后拉長(zhǎng)心肌纖維，可在一定范圍內(nèi)增加心排血量而代償性地延緩PVR升高；當(dāng)心腔進(jìn)一步擴(kuò)大后，代償作用減弱。故右心大小的變化可能無法及時(shí)反映PVR的變化。

本研究中，治療前后右室橫徑、右房左右徑的變化與NT-pro BNP的變化呈現(xiàn)正相關(guān)。NT-pro BNP主要由心室肌分泌而成，當(dāng)心室容量改變及室壁張力增加時(shí)，NT-pro BNP分泌增多進(jìn)入血循環(huán)，是判斷右心功能衰竭的敏感指標(biāo)[18]。Almenar等[19]、Yardan等[20]、Schoen等[21]的研究顯示，右心大小與NT-pro BNP水平相關(guān)。當(dāng)右心結(jié)構(gòu)縮小時(shí)，可反映NT-pro BNP的下降，即右心衰竭好轉(zhuǎn)。TAPSE在治療前后的變化與NT-pro BNP的變化呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，即當(dāng)TAPSE延長(zhǎng)時(shí)，可反映NT-pro BNP水平下降。研究證實(shí)，TAPSE<1.5cm時(shí)即可判斷右心收縮功能障礙[22]。右心收縮功能障礙則是NT-pro BNP升高的獨(dú)立影響因素[23]。三尖瓣環(huán)收縮期峰值運(yùn)動(dòng)速度的意義和TAPSE相似，但本研究未發(fā)現(xiàn)Smax變化和NT-pro BNP變化的相關(guān)性，之間關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)證實(shí)。

在本組患者中，治療前后PASPecho的變化與NT-pro BNP的變化無相關(guān)性。其原因可能為： (1) 當(dāng)三尖瓣重度返流或顯示不清時(shí)，可影響PASPecho的準(zhǔn)確性。(2) NT-pro BNP指標(biāo)受右心容量、壓力負(fù)荷共同影響，而PASPecho主要和右心的壓力負(fù)荷相關(guān)，當(dāng)有影響右心容量負(fù)荷變化的因素存在時(shí)，僅PASPecho無法反映NT-pro BNP的變化。

NT-pro BNP指標(biāo)受飲食、內(nèi)分泌、惡性腫瘤、腎功能等較多混雜因素影響[24]。本研究雖限制了相關(guān)混雜因素，但實(shí)際應(yīng)用中則不能完全避免。三尖瓣環(huán)收縮期位移和超聲四腔心切面的參數(shù)容易獲得、不易受復(fù)雜右心幾何形態(tài)及心內(nèi)膜模糊的影響。故當(dāng)影響NT-pro BNP濃度的混雜因素存在時(shí)，超聲心動(dòng)圖參數(shù)能夠更準(zhǔn)確地反映右心衰竭程度的變化。

綜上所述，RVd等結(jié)構(gòu)參數(shù)可反映PH患者靶向治療后右心重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)，TAPSE等右心收縮功能參數(shù)可反映治療后右心收縮功能的增強(qiáng)，超聲估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓可反映治療后右心后負(fù)荷的降低。右心大小的變化與心力衰竭標(biāo)志物NT-pro BNP的變化相關(guān)性較好。超聲估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓及三尖瓣環(huán)收縮期峰值運(yùn)動(dòng)速度的變化與肺血管阻力的變化相關(guān)性較好。TAPSE的變化與NT-pro BNP、肺血管阻力二者的變化均有良好的相關(guān)性，有較高的臨床價(jià)值。二維超聲心動(dòng)圖是評(píng)價(jià)PH患者靶向藥物療效的可靠且無創(chuàng)指標(biāo)。

研究局限： 本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，治療方案及隨訪時(shí)間未統(tǒng)一，故有待進(jìn)一步的前瞻性研究完善。