李文婷， 吳常偉， 袁 平， 劉錦銘

(1. 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科，上海 200433； 2. 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院急診科，上海 200433； 3. 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科，上海 200433)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是一種以肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)進行升高而導(dǎo)致右心功能衰竭及死亡為特征的一組疾病[1]。近年來，隨著PH的病理生理機制不斷發(fā)展，靶向治療藥物也不斷研發(fā)問世，包括血管內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、前列環(huán)素類似物等。靶向藥物在一定程度上改善了患者的活動耐量和血流動力學(xué)，延長了生存時間。靶向治療要求定期評估療效，了解疾病發(fā)展方向，以及時調(diào)整藥物方案。右心導(dǎo)管測得的血流動力學(xué)參數(shù)是評估療效的金標準。但因其有創(chuàng)性，價格昂貴，無法作為常用的隨訪工具。二維超聲心動圖具有無創(chuàng)性，操作簡便、重復(fù)性好，臨床開展廣泛，仍是目前最常用的復(fù)查手段。靶向藥物治療前后二維超聲心動圖參數(shù)的變化與血流動力學(xué)及右心功能的變化是否具有相關(guān)性，目前尚缺乏針對該問題的研究。本研究回顧性分析PH患者經(jīng)靶向藥物治療前后右心導(dǎo)管及二維超聲心動圖參數(shù)的變化，并探討超聲參數(shù)變化與PVR、氨基末端腦利鈉肽前體(NT-pro BNP)變化的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

共納入2015年10月—2019年3月在同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院住院的PH患者31例。納入標準： (1) 靜息狀態(tài)下，肺動脈平均圧(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥25mmHg，肺毛細血管楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)≤15mmHg(1mmHg=0.133kPa)；(2) 進行正規(guī)的靶向藥物治療；(3) 靶向藥物治療前后均行右心導(dǎo)管和超聲心動圖檢查。超聲心動圖和右心導(dǎo)管檢查在72h內(nèi)完成。復(fù)查右心導(dǎo)管的時間至少在啟動靶向藥物治療后3個月。主要排除標準： 排除合并其他重大心肺疾病的患者；排除肝、腎等重要器官功能異常者；排除影響激素代謝的疾病、或使用影響激素代謝藥物的患者；排除惡性腫瘤患者；排除重度貧血患者；排除重要研究資料缺失者。

1.2 一般資料

記錄患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)，6min 步行距離(6-min walk distance, 6MWD)、世界衛(wèi)生組織PH功能分級(WHO-FC)、NT-pro BNP。

1.3 血流動力學(xué)參數(shù)

記錄右心導(dǎo)管測得的血流動力學(xué)參數(shù)包括PVR、平均右心房壓(mean right atrial pressure, mRAP)、mPAP、PAWP和心排血指數(shù)(cardiac index, CI)。

1.4 二維超聲心動圖參數(shù)

由具有資質(zhì)的超聲科醫(yī)師進行操作，采集右心結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的數(shù)據(jù)。右心結(jié)構(gòu)參數(shù)： 測量大動脈短軸段主肺動脈內(nèi)徑(main pulmonary artery, MPA)，在心尖四腔心切面測量右心房左右徑(right atrial diameter, RAd)和右心室基底橫徑(right ven-tricular transverse diameter, RVd)，使用M形方法測定右心室游離壁厚度(right ventricular free wall thi-ckness, RVWT)。右心收縮功能參數(shù)： 在心尖四腔心切面，M型取樣線置于三尖瓣側(cè)瓣環(huán)，測量三尖瓣環(huán)從舒張末期至收縮末期的位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)。在左室短軸乳頭肌水平,于舒張末期測左室腔長徑(long diameter, L)并取垂直于長徑的短徑(short diameter, S)。計算左室偏心指數(shù)(eccentricity idex, EI)=(L-S)/L。組織多普勒測量三尖瓣環(huán)收縮期峰值運動速度(Smax)。右心舒張功能參數(shù)： 組織多普勒測量三尖瓣口舒張早期血流峰速度(E)、舒張晚期血流峰速度(A)，計算E/A比值。超聲估測肺動脈收縮壓： 選取心尖四腔切面，測量三尖瓣反流峰值流速，根據(jù)簡化的伯努利方程計算出肺動脈收縮壓(PASPecho)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

符合納入標準的患者35例，排除腎功能不全者1例、甲狀腺功能減退者1例、肺惡性腫瘤者1例、超聲資料不全者1例，最后納入31例。其中男性6例，女性25例，平均年齡(52.1±17.6)歲，平均BMI為(23.6±3.8) kg/m2。包括慢性血栓栓塞性PH患者12例，結(jié)締組織病相關(guān)性PH患者4例，特發(fā)性PH患者15例。WHO-FC分級Ⅰ～Ⅱ級的患者14例，Ⅲ～Ⅳ級的患者17例。應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑治療7例，5型磷酸二酯酶抑制劑治療9例，前列環(huán)素類似物治療4例，內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑治療11例。啟動靶向治療至復(fù)查的時間為4～17個月，平均(12.6±3.7)個月。

2.2 靶向藥物治療前后的6MWD、NT-pro BNP及血流動力學(xué)指標變化

在靶向藥物治療后，患者6MWD延長，NT-pro BNP指標降低。血流動力學(xué)指標如mPAP、PVR、mRAP降低，CI升高(P<0.05)，提示藥物治療PH有效。

表1 靶向藥物治療前后6MWD、NT-pro BNP及血流動力學(xué)指標變化

2.3 不同靶向藥物治療前后超聲心動圖參數(shù)的比較

根據(jù)靶向藥物方案的不同分為內(nèi)皮素受體拮抗劑治療組、5型磷酸二酯酶抑制劑治療組、前列環(huán)素類似物治療組、聯(lián)合治療組(內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑)。治療前后各組間的超聲參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2～3。

表2 治療前不同靶向藥物治療組之間超聲心動圖參數(shù)比較

表3 治療后不同靶向藥物治療組之間超聲心動圖參數(shù)比較

2.4 靶向藥物治療前后二維超聲心動圖參數(shù)的變化

由于各藥物治療組之間的超聲心動圖參數(shù)無明顯差異，本研究將四個治療組患者合并分析。31例患者在靶向藥物治療后，RVd和RVWT縮小，PASPecho降低。TAPSE、Smax延長，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 靶向藥物治療前后的超聲心動圖參數(shù)的變化

2.5 治療前后的超聲心動圖參數(shù)變化和PVR、NT-pro BNP變化的相關(guān)性

31例患者在治療前后的TAPSE、Smax的差值和PVR的差值呈負相關(guān)(r=-0.5，P=0.007；r=-0.462，P=0.018)，PASPecho的差值和PVR的差值呈正相關(guān)(r=0.430，P=0.022)。治療前后的RAd、RVd的差值和NT-pro BNP的差值呈正相關(guān)(r=0.548，P=0.002；r=0.684，P<0.001)，TAPSE的差值和NT-pro BNP的差值呈負相關(guān)(r=-0.449，P=0.013)，見表5及圖1～6。

表5 靶向治療前后的超聲心動圖參數(shù)差值和PVR、NT-pro BNP差值的相關(guān)性

圖1 ΔRVd與ΔNT-pro BNP的相關(guān)性Fig.1 Correlation between ΔRVd and ΔNT-pro BNP

圖2 ΔRAd與ΔNT-pro BNP的相關(guān)性Fig.2 Correlation between ΔRAd and ΔNT-pro BNP

圖3 ΔTAPSE與ΔPVR的相關(guān)性Fig.3 Correlation between ΔTAPSE and ΔPVR

圖4 ΔTAPSE與ΔNT-pro BNP的相關(guān)性Fig.4 Correlation between ΔTAPSE and ΔNT-pro BNP

圖5 ΔPASPecho與ΔPVR的相關(guān)性Fig.5 Correlation between ΔPASPecho and ΔPVR

圖6 ΔSmax與ΔPVR的相關(guān)性Fig.6 Correlation between ΔSmax and ΔPVR

3 討 論

PH病理生理學(xué)特征主要為血管重構(gòu)、血管收縮和細胞增生，致使PVR逐漸升高，最終發(fā)生右心室肥厚及右心房擴張[2]。在各種靶向藥物應(yīng)用前，該病預(yù)后差，病死率高。其發(fā)病機制復(fù)雜，雖尚未系統(tǒng)掌握，但目前可知與前列環(huán)素合成酶活性下降、內(nèi)皮素-1水平升高、磷酸二酯酶-5過度表達相關(guān)[3]。針對上述途徑的靶向藥物豐富了PH的藥物治療手段，改善了患者的預(yù)后。本研究證明了PH患者在靶向藥物治療后得到了血流動力學(xué)參數(shù)、6MWD、心力衰竭標志物的改善。這和Ja?s等[4]、Rossi等[5]、Barst等[6]的研究結(jié)果一致。

為了準確評價靶向藥物的治療效果，定期隨訪復(fù)查非常重要。右心導(dǎo)管測值被認為是檢測血流動力學(xué)的金標準，但因其有創(chuàng)且昂貴，不宜作為長期隨訪。超聲心動圖為無創(chuàng)檢查，重復(fù)性好，價格低廉，是重要的隨訪工具。本研究納入的患者包括了特發(fā)性PH、慢性血栓栓塞性PH和結(jié)締組織病相關(guān)性PH。雖然三者的發(fā)病機制可能各不相同，但具有相似的病理生理改變，即肺血管收縮力增強、血管內(nèi)皮重塑增殖、原位血栓形成，從而導(dǎo)致PVR升高，故將三大類PH合并討論。結(jié)果顯示： (1) RVd和RVWT在治療后減小，提示了超聲心動圖可反映靶向治療后右心結(jié)構(gòu)的逆轉(zhuǎn)。(2) 三尖瓣環(huán)收縮期位移和峰值運動速度在治療后延長。三尖瓣環(huán)收縮期位移和峰值運動速度是評價右心在長軸上收縮功能的重要指標[7-9]。提示超聲心動圖可反映靶向治療后右心收縮功能的改善。(3) 超聲估測的肺動脈收縮壓在治療后降低，提示超聲心動圖可反映靶向治療后右心室后負荷的改善。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)右心舒張功能參數(shù)在治療前后的顯著變化，可能有待進一步擴大病例數(shù)或延長隨訪時間證實。

在本研究中，患者靶向治療前后TAPSE、Smax的變化與PVR的變化呈現(xiàn)負相關(guān)。當TAPSE和Smax延長時，可反映PVR下降。PVR由mPAP減去PAWP的差值除以心排血量計算得出，為右心后負荷的主要決定因素。右心室后負荷可影響右心收縮功能[10]。TAPSE為三尖瓣環(huán)沿右心室長軸方向的收縮期位移，可反映右心室在長軸上的收縮功能[11]。TAPSE與右心導(dǎo)管測得的PVR有良好的相關(guān)性[12-14]。三尖瓣環(huán)收縮期峰值運動速度也是評價右心長軸收縮功能的重要指標，意義和TAPSE相似，與肺血管阻力也有良好的相關(guān)性[15]。隨著靶向治療后右心后負荷下降，右心收縮功能好轉(zhuǎn)，TAPSE和三尖瓣Smax延長。

超聲估測的肺動脈收縮壓(PASPecho)是評價右心后負荷的重要參數(shù)，廣泛用于臨床[16]。在本組患者中，靶向治療前后PASPecho的變化與PVR的變化呈現(xiàn)正相關(guān)，但相關(guān)系數(shù)低于ΔTAPSE和ΔSmax。推測當三尖瓣反流顯示不清或重度反流時，PASPecho估測值的準確性將受到人為主觀因素的限制而產(chǎn)生較大誤差。而TAPSE和Smax不依賴于清晰度以及幾何形狀，客觀性較好，與PVR的變化關(guān)系更密切。在本組患者中，右心大小參數(shù)在治療前后的變化與PVR的變化相關(guān)性較弱，原因分析如下。根據(jù)Frank-Starling機制[17]，心腔擴大后拉長心肌纖維，可在一定范圍內(nèi)增加心排血量而代償性地延緩PVR升高；當心腔進一步擴大后，代償作用減弱。故右心大小的變化可能無法及時反映PVR的變化。

本研究中，治療前后右室橫徑、右房左右徑的變化與NT-pro BNP的變化呈現(xiàn)正相關(guān)。NT-pro BNP主要由心室肌分泌而成，當心室容量改變及室壁張力增加時，NT-pro BNP分泌增多進入血循環(huán)，是判斷右心功能衰竭的敏感指標[18]。Almenar等[19]、Yardan等[20]、Schoen等[21]的研究顯示，右心大小與NT-pro BNP水平相關(guān)。當右心結(jié)構(gòu)縮小時，可反映NT-pro BNP的下降，即右心衰竭好轉(zhuǎn)。TAPSE在治療前后的變化與NT-pro BNP的變化呈現(xiàn)負相關(guān)，即當TAPSE延長時，可反映NT-pro BNP水平下降。研究證實，TAPSE<1.5cm時即可判斷右心收縮功能障礙[22]。右心收縮功能障礙則是NT-pro BNP升高的獨立影響因素[23]。三尖瓣環(huán)收縮期峰值運動速度的意義和TAPSE相似，但本研究未發(fā)現(xiàn)Smax變化和NT-pro BNP變化的相關(guān)性，之間關(guān)聯(lián)有待進一步擴大病例數(shù)證實。

在本組患者中，治療前后PASPecho的變化與NT-pro BNP的變化無相關(guān)性。其原因可能為： (1) 當三尖瓣重度返流或顯示不清時，可影響PASPecho的準確性。(2) NT-pro BNP指標受右心容量、壓力負荷共同影響，而PASPecho主要和右心的壓力負荷相關(guān)，當有影響右心容量負荷變化的因素存在時，僅PASPecho無法反映NT-pro BNP的變化。

NT-pro BNP指標受飲食、內(nèi)分泌、惡性腫瘤、腎功能等較多混雜因素影響[24]。本研究雖限制了相關(guān)混雜因素，但實際應(yīng)用中則不能完全避免。三尖瓣環(huán)收縮期位移和超聲四腔心切面的參數(shù)容易獲得、不易受復(fù)雜右心幾何形態(tài)及心內(nèi)膜模糊的影響。故當影響NT-pro BNP濃度的混雜因素存在時，超聲心動圖參數(shù)能夠更準確地反映右心衰竭程度的變化。

綜上所述，RVd等結(jié)構(gòu)參數(shù)可反映PH患者靶向治療后右心重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)，TAPSE等右心收縮功能參數(shù)可反映治療后右心收縮功能的增強，超聲估測的肺動脈收縮壓可反映治療后右心后負荷的降低。右心大小的變化與心力衰竭標志物NT-pro BNP的變化相關(guān)性較好。超聲估測的肺動脈收縮壓及三尖瓣環(huán)收縮期峰值運動速度的變化與肺血管阻力的變化相關(guān)性較好。TAPSE的變化與NT-pro BNP、肺血管阻力二者的變化均有良好的相關(guān)性，有較高的臨床價值。二維超聲心動圖是評價PH患者靶向藥物療效的可靠且無創(chuàng)指標。

研究局限： 本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，治療方案及隨訪時間未統(tǒng)一，故有待進一步的前瞻性研究完善。