吳建國， 羅 蓓， 朱忠政， 許 青

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科，上海 200070)

消化道腫瘤是我國最常見的惡性腫瘤，隨著生活水平的提高，發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重威脅人民群眾的健康和生命。晚期患者常伴有腹水，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，中位生存期明顯縮短[1]。如何安全有效地消退腹水及控制病情一直是臨床治療的難題。腹腔灌注化療是將化療藥物灌注至腹腔內(nèi)，直接作用于腫瘤靶病灶，不僅提高了腫瘤局部的藥物濃度，還可減少靜脈用藥的全身不良反應(yīng)，患者耐受性較好[2]。臨床發(fā)現(xiàn)腹腔灌注化療聯(lián)合熱療可顯示出較好的協(xié)同增效作用。為此，本研究探討腹腔灌注順鉑聯(lián)合微波熱療治療癌性腹水的療效和安全性，以期對(duì)癌性腹水的臨床治療提供更好的手段。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年10月1日—2019年9月30日，在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科住院的晚期消化道腫瘤引起的癌性腹水患者，均是晚期治療三線或三線以上的患者，共計(jì)109例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 符合癌性腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且彩超或CT提示腹水量為中等量以上；(2) 年齡18～80歲；(3) 未 行放化療或放化療給藥結(jié)束后至少2個(gè)月及無明顯不良反應(yīng)者；(4) 卡氏體力狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥60分；(5) 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 嚴(yán)重的器官功能不全；(2) 活動(dòng)性出血者；(3) 活動(dòng)性結(jié)核及其他嚴(yán)重感染的患者；(4) 妊娠、哺乳期婦女及精神病患者；(5) 體內(nèi)植入心臟起搏器、金屬支架等金屬材料者；(6) 不同意參加該試驗(yàn)者。

1.4 分組及治療方法

全部患者均有病理證實(shí)或脫落細(xì)胞檢查陽性，隨機(jī)分組分成處理組(順鉑腹腔化療+深部微波熱療)和對(duì)照組(單純順鉑腹腔化療)?；颊咭话闳⊙雠P位，超聲定位下按腹腔穿刺常規(guī)置管引流，定時(shí)定量放取腹水，腹水常規(guī)送檢，待超聲證實(shí)少量腹水或無腹水后；兩組患者均給予80mg順鉑(齊魯制藥有限公司)溶入1000mL生理鹽水腹腔持續(xù)緩慢灌注約2h。治療組于第1天腹腔內(nèi)注入順鉑后予UNI3000深部微波熱療儀(湖南佑力技術(shù)有限公司)治療。熱療方法: 將輻射器置于患者腹部上方，距離體表15～20cm，有效加溫面積直徑>20cm，功率 2000W，體表溫度控制在41～42℃，每次治療 40min，每周5次，2周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。對(duì)照組第1天單用順鉑注射液腹腔內(nèi)灌注，不使用微波熱療，其他同治療組；兩組均給予常規(guī)支持治療，但不接受放化療、靶向及免疫治療等其他治療。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察和比較兩組患者治療的臨床療效、生活質(zhì)量評(píng)分改善情況、隨訪期間生存率情況及治療期間毒副作用。

1.5.1 體腔積液 參照文獻(xiàn)[4]制訂的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)體腔積液的療效。完全緩解(complete response, CR): 體腔積液完全吸收并維持1個(gè)月以上；部分緩解(partial response, PR): 體腔積液減少50%以上，癥狀明顯改善,維持1個(gè)月以上不再抽液；穩(wěn)定(stable disease, SD): 體腔積液減少在50%以上，癥狀無改善，1個(gè)月以內(nèi)須再次抽液者；進(jìn)展(progressive disease, PD): 體腔積液繼續(xù)迅速產(chǎn)生。

1.5.2 卡氏體力狀態(tài)評(píng)分 治療當(dāng)天算起，按照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。KPS評(píng)分判定標(biāo)準(zhǔn)： 升高，KPS評(píng)分增加≥20分，持續(xù)4周以上；降低，KPS評(píng)分減少20分，持續(xù)4周以上；穩(wěn)定，無變化或增加及減少<20分，持續(xù)4周以上。治療前和治療后各評(píng)估1次。

1.5.3 生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 通過測(cè)定治療前后生活治療評(píng)分量表來評(píng)估生活質(zhì)量的好壞。

1.5.4 生存率分析 隨訪時(shí)間為3～28個(gè)月，并分別對(duì)患者隨訪6、12、24個(gè)月的生存率進(jìn)行分析。

1.5.5 不良反應(yīng)判定 治療期間每一療程復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖等相關(guān)檢查，治療期間定期觀測(cè)患者畏寒、發(fā)熱，惡心、嘔吐，腹痛、腹瀉，肝腎功能損傷及血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況(參照WHO抗癌藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)與分級(jí))。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

處理組58例，其中男性35例，女性23例，年齡42～ 79歲，中位年齡61歲，所有患者病理診斷明確，其中胃癌19例，結(jié)腸癌13例，直腸癌11例，肝癌5例，食管癌5例，胰腺癌4例，膽管癌1例；對(duì)照組51例，其中男性31例，女性20例，年齡41～78歲，中位年齡59歲，其中胃癌17例，結(jié)腸癌14例，直腸癌9例，肝癌4例，食管癌3例，胰腺癌2例，膽管癌2例。兩組病例的一般情況無顯著差異，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 癌性腹水療效比較

治療后處理組和對(duì)照組的有效率分別為74.14%和60.78%，處理組的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者腹水療效比較

2.3 KPS評(píng)分狀況比較

治療后處理組KPS評(píng)分的穩(wěn)定率為77.59%，對(duì)照組為62.75%，處理組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者KPS評(píng)分比較

2.4 生存期比較

所有患者隨訪3～28個(gè)月，處理組和對(duì)照組的中位生存期分別為14.1、11.4個(gè)月，處理組優(yōu)于對(duì)照組；6個(gè)月的生存率: 處理組為87.93%，對(duì)照組為80.39%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；12個(gè)月的生存率: 處理組為67.24%，對(duì)照組為50.98%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；24個(gè)月的生存率: 處理組為25.86%，對(duì)照組為15.52%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；截止隨訪結(jié)束處理組有13例存活(22.41%)，對(duì)照組有7例存活(13.73%)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者生存率比較

2.5 不良反應(yīng)比較

治療后兩組均未出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎功能損害，僅有部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)，兩組間不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討 論

我國消化道腫瘤發(fā)病率較高，特別是東南沿海地區(qū)；且60%～70%患者確診時(shí)已為中晚期，部分患者常伴有腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，甚至伴有惡性腹水[5]。伴有腹水的晚期患者常常病情進(jìn)展快，生活質(zhì)量差，生存時(shí)間短，治療的配合度也較差，一般無法耐受副作用較大的全身化療等治療；針對(duì)此類患者目前尚缺乏安全有效的治療手段。因此，尋找一種有效可行及副作用小的治療方法是目前臨床研究的熱點(diǎn)。

隨著腫瘤微無創(chuàng)技術(shù)發(fā)展，腫瘤熱療已成為繼手術(shù)、放化療和生物免疫治療之外的又一種療效明確的治療方法[6]。近年來，微波熱療技術(shù)因其療效好、副作用小及適應(yīng)證廣而在臨床應(yīng)用越來越多。微波熱療儀以非電離輻射產(chǎn)生高能熱能，穿透組織將足量的熱能定向傳遞到腫瘤靶病灶，并維持高效的腫瘤細(xì)胞殺傷溫度，但基本不影響周圍組織或器官，并不會(huì)導(dǎo)致皮膚燒傷等不良反應(yīng)[7-9]。微波熱療可使靶病灶局限在特定的輻射范圍內(nèi)，具有產(chǎn)熱部位明確，熱量均勻分布等特點(diǎn)[10]。

腹腔灌注化療可以使化療藥物在腹腔內(nèi)腫瘤局部達(dá)到較高濃度,尤其適用腹腔廣泛轉(zhuǎn)移伴有腹水的腫瘤患者；通過微波熱療又能使化療藥物快速滲透至腫瘤內(nèi)部，使其產(chǎn)生的熱量抑制腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)來增強(qiáng)化療藥物的敏感性，又可通過抑制P糖蛋白表達(dá)來減少相關(guān)化療藥耐藥性的發(fā)生[11]。熱療與化療聯(lián)合可覆蓋腫瘤病灶的全部；不僅可以增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤組織的穿透力，而且可以降低化療藥物的不良反應(yīng)。研究表明，熱療時(shí)體表溫度至41～ 42℃，可使腫瘤內(nèi)部的溫度達(dá)到44～45℃，持續(xù)60min以上能夠殺傷腫瘤細(xì)胞；還可以明顯增強(qiáng)部分化療藥物的殺滅腫瘤效果[12-13]。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，腹腔灌注化療和腫瘤熱療有協(xié)同作用，其中順鉑腹腔化療與腫瘤熱療聯(lián)合效果最佳[14]。本研究中58例患者運(yùn)用順鉑腹腔灌注化療聯(lián)合微波熱療治療腹水的有效率達(dá)到了74.14%，在療效上明顯優(yōu)于單用順鉑組(60.78%)；且聯(lián)合治療組在6、12、24個(gè)月生存率均優(yōu)于單純腹腔化療組；還有聯(lián)合治療組KPS評(píng)分的穩(wěn)定率高達(dá)77.59%，較單用順鉑組有明顯優(yōu)勢(shì)，也證明了聯(lián)合微波熱療可使患者的生活質(zhì)量明顯提高。因此，順鉑腹腔化療聯(lián)合微波熱療在晚期胃腸道腫瘤并發(fā)腹水的患者中有著良好的療效。另外，順鉑腹腔化療聯(lián)合微波熱療可明顯緩解腫瘤或腹水引起的相關(guān)癥狀如惡心、嘔吐，疼痛及胃腸不適癥狀。本研究中兩組病例的不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無明顯差別，故順鉑腹腔化療聯(lián)合微波熱療不增加不良反應(yīng)。這可能與腹腔灌注以后，藥物大量存留在腹腔，釋放到血流中藥物含量減少，濃度降低,使全身不良反應(yīng)減輕[15]。

本研究中使用的最新一代微波熱療機(jī)采用先進(jìn)的均勻場(chǎng)技術(shù)，微波直接照射病灶，達(dá)到體外加溫，加溫均勻迅速。綜上所述，腫瘤深部微波熱療作為一種無創(chuàng)、綠色和有效的治療方法,聯(lián)合腹腔灌注化療后在增強(qiáng)化療的抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，并不增加骨髓抑制作用。本研究為晚期消化道腫瘤伴有腹水患者提供了一種較好的綜合治療手段，值得臨床推廣運(yùn)用。