沈健，孫巖，郭豐，任佃云，秦耕讀，金鑫，吳河水

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 胰腺外科，湖北 武漢 430022）

胰腺手術(shù)是治療胰腺良惡性病變的主要治療方式，近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的提高，圍手術(shù)期病死率雖然已經(jīng)低于3%，但術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）仍是胰腺外科最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率可高達(dá)40%[1-4]。POPF不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，更與腹腔感染、出血等并發(fā)癥密切相關(guān)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡[5]。如何有效預(yù)防胰腺手術(shù)后POPF的發(fā)生是胰腺外科醫(yī)生需要解決的難題。有研究將新的手術(shù)技巧[6]、生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物的運(yùn)用[2]、生物材料的使用[7]作為POPF的預(yù)防重點(diǎn)，但這些措施的有效性仍需要進(jìn)一步證實(shí)，且普遍采用這些新技術(shù)、新材料也會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)[2,6-8]。若能有效篩選出POPF高風(fēng)險(xiǎn)人群將有較大的臨床意義，這不僅可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定出個(gè)性化的治療方案、促進(jìn)醫(yī)療資源的合理分配，還有利于增強(qiáng)患者的良好就醫(yī)體驗(yàn)、減緩患者的心理負(fù)擔(dān)[5,9]。

很多研究將重點(diǎn)放在了對(duì)POPF 預(yù)測(cè)因子的篩選上，并鑒定出了一系列的預(yù)測(cè)因子，如胰腺質(zhì)地、術(shù)中失血、主胰管直徑、病理類(lèi)型、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等，但單獨(dú)運(yùn)用這些預(yù)測(cè)因子不能有效篩選出術(shù)后POPF高?；颊摺ｎA(yù)測(cè)模型可克服單個(gè)預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)能力不足的問(wèn)題而有效提高預(yù)測(cè)能力。目前運(yùn)用較廣的預(yù)測(cè)模型有兩個(gè)：胰瘺危險(xiǎn)評(píng)分（fistula risk score，F(xiàn)RS）[10]和新的胰瘺危險(xiǎn)評(píng)分（alternative fistula risk score，a-FRS）[5]。FRS是建立較早的模型，也是中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組推薦用于胰腺術(shù)后POPF 的預(yù)測(cè)模型[4]。胰腺手術(shù)方式包括胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）、胰體尾切除術(shù)（distal pancreatectomy，DP）等，前兩者也是胰腺手術(shù)中運(yùn)用最多的手術(shù)方式。目前已有較多針對(duì)PD術(shù)后POPF的預(yù)測(cè)模型，即使有研究指出DP術(shù)后POPF發(fā)生率比PD術(shù)后更高[11]，但DP術(shù)后POPF的預(yù)測(cè)模型卻仍然很少。FRS和a-FRS均是建立在PD術(shù)基礎(chǔ)上，雖有研究指出它們均可有效預(yù)測(cè)PD術(shù)后POPF[12-16]，但尚無(wú)研究證實(shí)他們是否適用于DP術(shù)后POPF的預(yù)測(cè)。本研究擬驗(yàn)證并比較FRS和a-FRS對(duì)接受不同手術(shù)方式（包括DP和PD）的患者中對(duì)POPF的預(yù)測(cè)價(jià)值，并試圖探討導(dǎo)致同一模型在不同組別中預(yù)測(cè)價(jià)值存在差異的原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2018—2019年行胰腺手術(shù)（包括PD及DP術(shù)）的患者臨床資料，收集的數(shù)據(jù)包括一般資料：性別、年齡、BMI、手術(shù)類(lèi)型、胰腺質(zhì)地、術(shù)中失血、胰管直徑、病理結(jié)果等。其中主胰管直徑指擬切割線處的主胰管直徑，數(shù)據(jù)在術(shù)前2周內(nèi)的CT影像測(cè)得。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1) PD及DP以外的手術(shù)方式；(2)年齡＜18歲；(3) 合并慢性器官功能不全；(4) 胰腺手術(shù)病史；(5) 資料不齊全。納入研究的所有患者均隨訪至術(shù)后3個(gè)月。

1.2 POPF 的判斷

POPF為本次研究的主要結(jié)局指標(biāo)。POPF根據(jù)2017年《胰腺術(shù)后外科常見(jiàn)并發(fā)癥診治及預(yù)防的專(zhuān)家共識(shí)》進(jìn)行定義，即術(shù)后第3天及以后任意量的腹腔引流液淀粉酶含量超過(guò)正常血清淀粉酶濃度上限的3倍，并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[4]。本中心的血清淀粉酶正常值上限為135 U/L，當(dāng)引流液淀粉酶濃度超過(guò)405 U/L并符合下列情況之一則判斷為POPF：術(shù)后引流管放置時(shí)間＞3周；因胰瘺導(dǎo)致臨床治療策略的改變；需要內(nèi)鏡、穿刺、介入干預(yù)；需要再次手術(shù)；胰瘺導(dǎo)致的感染；出現(xiàn)器官衰竭或者死亡。

1.3 術(shù)后胰瘺危險(xiǎn)評(píng)分模型

FRS：該模型包含胰腺質(zhì)地、術(shù)中失血、胰管直徑和病理類(lèi)型4 個(gè)預(yù)測(cè)因子，每個(gè)預(yù)測(cè)因子又分為若干亞組并對(duì)應(yīng)相應(yīng)的分?jǐn)?shù)，總分的范圍為0～10分，根據(jù)總分分為4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：0分為無(wú)危險(xiǎn)組，1～2分為低危組，3～6分為中危組，7～10分為高危組（表1）。a-FRS：該模型包含胰腺質(zhì)地、BMI、胰管直徑3個(gè)預(yù)測(cè)因素，胰瘺發(fā)生概率P由公式計(jì)算所得，分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：0%～5%為低危組，5%～20%為中危組，＞20%為高危組。公式為：P=exp（0.947×胰腺質(zhì)地+0.0679×BMI -0.385×胰管直徑-3.136）/（exp（0.947×胰腺質(zhì)地+0.0679×BMI-0.385×胰管直徑-3.136）+1）。（胰腺質(zhì)地為硬時(shí)計(jì)0，軟時(shí)計(jì)1；胰管直徑單位為mm）。

表1 FRS 評(píng)分表Table 1 Scoring systems for FRS

1.4 圍手術(shù)期管理

所有患者術(shù)前均進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，包括基本人口特征、合并癥及用藥情況、軀體及器官功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、精神狀態(tài)等，并盡量糾正各種異常指標(biāo)，使患者能更好的耐受手術(shù)。術(shù)前半小時(shí)常規(guī)給予預(yù)防性抗生素，手術(shù)由專(zhuān)業(yè)的胰腺外科醫(yī)生開(kāi)展，手術(shù)過(guò)程遵循相關(guān)的原則或指南，術(shù)畢時(shí)胰周常規(guī)放置腹腔引流管引流，術(shù)后常規(guī)給予抑酸藥，生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物不作為常規(guī)運(yùn)用。術(shù)后鼓勵(lì)患者早日進(jìn)食及下地活動(dòng)，并盡早拔出引流管。當(dāng)患者存在胰瘺等暫時(shí)不能拔引流管的情況時(shí)，在患者整體狀況良好時(shí)可帶管回家，在隨后的隨訪中決定拔管時(shí)機(jī)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 22.0或者M(jìn)edCalc 19.0.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，圖形由Microsoft Execl 2010繪制。連續(xù)性數(shù)據(jù)根據(jù)其是否符合正態(tài)分布選用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]表示，并用t或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析。分類(lèi)數(shù)據(jù)用頻數(shù)或百分比表示，用χ2或者Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。FRS 和a-FRS的預(yù)測(cè)價(jià)值分別在DP組、PD組及全組（包括DP、PD）進(jìn)行驗(yàn)證。受試者工作特征曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度等指標(biāo)用于評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效果。AUC間的比較用DeLong檢驗(yàn)，P＜0.05時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本臨床特征

納入研究339例，其中PD 193例，DP 146例。平均年齡為（54.42±12.53）歲；BMI 為（22.53±3.29）kg/m2；男182例，女157例；術(shù)后全組POPF發(fā)生率為17.4%（59/339），其中PD組為18.1%（35/193），DP組為16.4%（24/146）（表2）。

表2 患者基本特征Table 2 Baseline characteristics of the study cohorts

2.2 FRS 和a-FRS 的胰瘺預(yù)測(cè)價(jià)值分析

為了驗(yàn)證FRS 和a-FRS 是否具有預(yù)測(cè)POPF的能力，分別研究了FRS 和a-FRS 在不同組別中的預(yù)測(cè)價(jià)值。FRS 在全組、PD 組、DP 組的AUC 分別為：0.67（95%CI=0.60 ～0.75，P ＜0.001）、0.74（95%CI=0.65 ～0.83，P ＜0.001）、0.57（95%CI=0.44 ～0.70，P=0.285）。a-FRS在全組、PD組、DP組的AUC分別為：0.65（95%CI=0.58～0.73，P＜0.001）， 0.67（95%CI=0.57～0.77，P=0.002）及0.66（95%CI=0.57～0.76，P=0.011）。因此，F(xiàn)RS和a-FRS均可用于POPF的預(yù)測(cè)，但FRS對(duì)DP術(shù)后POPF無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。FRS和a-FRS在各組中的特異度、準(zhǔn)確性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值等指標(biāo)均較低。為了找出預(yù)測(cè)效果更好的模型，對(duì)兩個(gè)模型的預(yù)測(cè)效果進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)FRS對(duì)PD術(shù)后POPF的預(yù)測(cè)效果比a-FRS好（P＜0.05），而a-FRS在預(yù)測(cè)DP術(shù)后POPF的能力比FRS強(qiáng)（P＜0.05），兩者在預(yù)測(cè)整體術(shù)后POPF方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05） （表3）。

根據(jù)FRS和a-FRS的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分別將患者進(jìn)行了分組，并計(jì)算出了各組的胰瘺發(fā)生比例，POPF的發(fā)生率幾乎均隨著風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的上升而增加，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了模型具有一定預(yù)測(cè)能力（圖1）。

2.3 預(yù)測(cè)價(jià)值差異原因分析

為了解釋FRS和a-FRS在不同手術(shù)組別中預(yù)測(cè)POPF能力存在差異的原因，將FRS中的預(yù)測(cè)因子在PD組和DP組中進(jìn)行差異比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰管直徑、術(shù)中出血量在兩組中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），在PD組中胰管直徑更寬、術(shù)中失血更多（表4）。因此，術(shù)中失血量和胰管直徑的差異可能是導(dǎo)致FRS在預(yù)測(cè)DP術(shù)后POPF無(wú)價(jià)值的 原因。

表3 FRS 和a-FRS 預(yù)測(cè)POPF 價(jià)值比較Table 3 Comparison of the predictive values for POPF between FRS and a-FRS

圖1 不同風(fēng)險(xiǎn)組POPF 發(fā)生率 A：按FRS 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分組；B：按a-FRS 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分組Figure 1 The incidence rates of POPF in different risk grades A: Risk grades classified by FRS; B: Risk grades classified by a-FRS

表4 PD 組與DP 組FRS 預(yù)測(cè)因子比較Table 4 Comparison of the predictors of FRS between PD group and DP group

3 討 論

POPF和胰腺術(shù)后患者的短期預(yù)后密切相關(guān)，如何能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)POPF 的發(fā)生一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問(wèn)題[5,10,17-18]。PD術(shù)后POPF的預(yù)測(cè)模型已經(jīng)很多[17,19-21]，其中FRS和a-FRS是兩個(gè)運(yùn)用較廣的模型，其預(yù)測(cè)價(jià)值已經(jīng)在較多的研究中進(jìn)行了驗(yàn)證[12-16]，近年來(lái)，為了尋找更加合適的模型，將模型間的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行對(duì)比的研究也在逐漸增多[15,22]，然而，針對(duì)DP的POPF預(yù)測(cè)模型卻缺乏[11]。本次研究再次證實(shí)了FRS和a-FRS可用于胰腺手術(shù)的POPF的預(yù)測(cè)，但兩者的預(yù)測(cè)價(jià)值在不同手術(shù)類(lèi)型的手術(shù)患者中存在差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RS預(yù)測(cè)PD術(shù)后POPF的能力優(yōu)于a-FRS（AUC：0.74vs.0.67，P＜0.05），這一結(jié)論與之前報(bào)道的研究結(jié)果一致：Lao等[16]也指出FRS在預(yù)測(cè)PD 的POPF方面優(yōu)于a-FRS（AUC：0.74vs.0.70，P＜0.05），但a-FRS模型的推出者指出a-FRS預(yù)測(cè)PD的POPF的能力和FRS 相似（P=0.05）。FRS 在本次研究中未展現(xiàn)出對(duì)DP術(shù)后POPF的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC：0.57，95%CI=0.44～0.70，P=0.285），這一結(jié)果和之前的一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究結(jié)果（AUC：0.57，95%CI=0.47 ～0.67，P=0.19）相吻合[23]。本研究發(fā)現(xiàn)a-FRS可以用于DP的POPF的預(yù)測(cè)，這也是a-FRS第一次被發(fā)現(xiàn)可用于DP的POPF的預(yù)測(cè)，同時(shí)也有待更多研究來(lái)證實(shí)這一結(jié)果。

術(shù)中失血量、胰管直徑在DP組和PD組中均存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在DP術(shù)中，術(shù)中出血更少、胰管直徑多不擴(kuò)張，而術(shù)中失血和主胰管直徑這兩個(gè)預(yù)測(cè)因子在FRS中所占的比重較大，導(dǎo)致DP組的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分偏低，這或許是導(dǎo)致FRS預(yù)測(cè)DP術(shù)后POPF 效果不理想的原因。雖主胰管直徑也是a-FRS的變量，但其所占的最終比重在經(jīng)過(guò)公式計(jì)算后會(huì)被抵消一部分。PD比DP術(shù)中失血多、主胰管直徑寬，這也符合實(shí)際的臨床情況，PD手術(shù)過(guò)程復(fù)雜、用時(shí)長(zhǎng)、涉及器官和血管更多，因此次術(shù)中出血更多；臨床上發(fā)現(xiàn)主胰管擴(kuò)張絕大多數(shù)見(jiàn)于胰頭區(qū)腫瘤的患者，臨床醫(yī)師常把上游主胰管擴(kuò)張作為胰腺腫瘤的間接征象。當(dāng)胰頭的病變時(shí)，下游的主胰管因腫瘤的壓迫或者侵犯而出現(xiàn)狹窄，而上游胰管因壓力的增加而被迫擴(kuò)張，胰體尾病變時(shí)，下游主胰管幾乎不受影響，因此較少在胰體尾病變時(shí)看到下游胰管擴(kuò)張。

本次研究中兩個(gè)模型雖均有預(yù)測(cè)價(jià)值，但預(yù)測(cè)價(jià)值均較低，AUC、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確性等指標(biāo)均較低，因此兩個(gè)模型仍有進(jìn)一步的改良的空間。FRS中的術(shù)中失血的價(jià)值最先被質(zhì)疑，有學(xué)者[5]指出術(shù)中失血量是一個(gè)不可靠的預(yù)測(cè)因子，因?yàn)榕R床醫(yī)師在評(píng)估失血量時(shí)往往帶有主觀成分，同時(shí)術(shù)中出血量的多少與手術(shù)者的手術(shù)技能和熟練度有很大的關(guān)系，隨著醫(yī)療水平的提升，術(shù)中出血會(huì)越來(lái)越少，另外有研究指出術(shù)中失血量不是POPF的危險(xiǎn)因素，但術(shù)中失血量和術(shù)中輸液是呈正相關(guān)的，而過(guò)多的液體輸入也是不利于組織的修復(fù)的[5,9,24]。胰腺質(zhì)地在很多預(yù)測(cè)模型中均是重要預(yù)測(cè)因子[9,25-26]，F(xiàn)RS和a-FRS也包含胰腺質(zhì)地這個(gè)預(yù)測(cè)因子。有研究指出胰腺質(zhì)地和胰腺纖維化程度呈正相關(guān)，而和胰腺腺泡含量呈負(fù)相關(guān)[27-28]，也就是說(shuō)軟的胰腺質(zhì)地其外分泌功能會(huì)更好，同時(shí)軟的胰腺質(zhì)地會(huì)增加術(shù)中胰腺受損的風(fēng)險(xiǎn)，且不易縫合[9,29]，這些均有利于胰瘺的發(fā)生。但是目前尚無(wú)統(tǒng)一的胰腺質(zhì)地判斷標(biāo)準(zhǔn)，常由手術(shù)醫(yī)師根據(jù)自己的感覺(jué)或者經(jīng)驗(yàn)而做出評(píng)估。a-FRS中的BMI在不同區(qū)域或者種族間存在差異也較大。這些變量的差異性無(wú)疑也會(huì)影響模型的有效性。

本次研究也有很多不足：首先，本次研究為回顧性研究，不可避免的會(huì)出現(xiàn)一些偏倚；其次，樣本量有限；再次，本次研究只納入了DP和PD術(shù)的患者，其他類(lèi)型的手術(shù)，如腫瘤剜除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)等術(shù)式者未納入，對(duì)接受開(kāi)腹或者微創(chuàng)的患者也未進(jìn)行詳分，而這些差異可能導(dǎo)致POPF發(fā)生率及危險(xiǎn)因素的不同。這些不足均可影響FRS和a-FRS的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)由于模型的預(yù)測(cè)能力接近臨界狀態(tài)，結(jié)果尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

本次研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RS和a-FRS兩個(gè)模型均可用于胰腺術(shù)后POPF的預(yù)測(cè)，但兩者的預(yù)測(cè)價(jià)值在不同手術(shù)類(lèi)型中存在差異：FRS預(yù)測(cè)PD的POPF的能力更強(qiáng)，但對(duì)DP的POPF無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，相反，a-FRS預(yù)測(cè)PD的POPF能力雖沒(méi)FRS強(qiáng)，但可以用于預(yù)測(cè)DP的POPF的發(fā)生。胰管直徑和術(shù)中失血量是導(dǎo)致FRS無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)DP的POPF的原因。