陳紅濤 李麗華

（紅安縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 湖北 黃岡 438400）

多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種臨床常見的自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變，發(fā)病部位多，臨床表現(xiàn)多種多樣，如視力障礙、行走不穩(wěn)、肢體肌力減退、吞咽困難等[1]。本病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，一般認(rèn)為與基因和環(huán)境的相互作用有關(guān)，主要表現(xiàn)為T 細(xì)胞的異?；罨?，在急性復(fù)發(fā)期有Th1/Th2 細(xì)胞平衡紊亂和功能異常，病情呈復(fù)發(fā)、緩解循環(huán)發(fā)展，至今尚無(wú)治愈方法。糖皮質(zhì)激素是急性期治療的首選藥物，但療效不持久、復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)多。他汀類藥物能影響淋巴細(xì)胞的分泌、分化、增殖和遷移，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多種作用，對(duì)MS 的自身免疫功能紊亂有一定調(diào)節(jié)作用[2]。本研究進(jìn)一步分析糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療MS 的效果，現(xiàn)具體匯報(bào)如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

將2014 年6 月—2019 年6 月在我院免疫科治療的72 例MS患者隨機(jī)分為兩組。觀察組42 例，男15 例，女27 例，年齡20～49 歲，平均年齡（33.6±7.2）歲，入院時(shí)EDSS 評(píng)分2.5 ～7.8分，平均（6.3±1.5）分；對(duì)照組30 例，男10 例，女20 例，年齡21 ～49 歲，平均年齡（33.9±7.4）歲，入院時(shí)EDSS 評(píng)分2.5 ～8.0 分，平均（6.5±1.4）分；所有患者均符合《中國(guó)多發(fā)性硬化診斷和治療專家共識(shí)》[3]中MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，頭顱MRI 檢查顯示大腦半球白質(zhì)病灶22 例、脊髓病灶12 例、腦干病灶5 例、小腦病灶4例、誘發(fā)電位異常29例；臨床癥狀中，肢體無(wú)力17例，感覺異常18 例，視力減退6 例，共濟(jì)失調(diào)9 例，發(fā)作性癥狀2 例；排除合并其他自身免疫性疾病、全身感染性疾病、嚴(yán)重心肝腎疾病、近2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；對(duì)比兩組的年齡、性別、EDSS 評(píng)分、病變部位及癥狀等無(wú)顯著差異，P ＞0.05，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組使用甲潑尼龍+硫唑嘌呤治療，口服甲潑尼龍，起始劑量1000mg/d，3d 后改為500mg/d，之后每3d 減量一半，直至減量至40mg/d，之后改為每周減4mg，直至減完[4]；口服硫唑嘌呤片，每日1.5 ～4mg/kg，分1 ～2 次服用。在此基礎(chǔ)上，觀察組服用阿托伐他汀鈣片，40mg/d，于晚間服用，連用6 個(gè)月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：用藥2 周后硬化癥狀及體征基本消失，EDSS 評(píng)分降低≥2 分，復(fù)查MRI 腦部病灶基本消失，未遺留任何神經(jīng)系統(tǒng)的陽(yáng)性體征，也無(wú)復(fù)發(fā)；有效：用藥4周后硬化癥狀及體征明顯減輕，EDSS 評(píng)分降低0.5 ～1.5 分，復(fù)查MRI 腦部病灶有所縮小，遺留部分神經(jīng)系統(tǒng)的陽(yáng)性體征，復(fù)發(fā)次數(shù)減少；無(wú)效：用藥4 周后硬化癥狀及體征無(wú)明顯改善，EDSS 評(píng)分無(wú)明顯下降，復(fù)查MRI腦部病灶無(wú)明顯縮小，仍時(shí)常復(fù)發(fā)[5]。

1.4 觀察指標(biāo)

治療前、治療后1 周、2 周、4 周、3 個(gè)月評(píng)估EDSS 評(píng)分變化；治療前及治療后4 周測(cè)定腦脊液中IFN-γ、IL-10 的含量，采用ELISA 法檢測(cè)，測(cè)定血清TNF-α、MMP-9、TIMP-1 水平，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行測(cè)定；觀察治療期間有無(wú)惡心嘔吐、尿急、遲發(fā)性腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，率（%）表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示計(jì)量資料，采用t 檢驗(yàn)，以P ＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.結(jié)果

2.1 兩組間臨床療效比較

觀察組治療總有效率為92.86%，顯著高于對(duì)照組的73.33%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組間臨床療效比較（例）

2.2 兩組間治療前后EDSS 評(píng)分比較

觀察組治療后1 周、2 周、4 周、3 個(gè)月的EDSS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組間治療前后EDSS 評(píng)分比較（，分）

表2 兩組間治療前后EDSS 評(píng)分比較（，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后1 周 治療后2 周 治療后4 周 治療后3 個(gè)月觀察組 42 6.75±1.64 4.61±0.93 4.13±0.74 3.72±0.70 3.04±0.55對(duì)照組 30 6.80±1.62 5.24±1.12 4.73±1.05 4.29±0.86 3.91±0.78 t - 0.201 4.013 3.708 3.814 3.923 P - ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組間治療前后各項(xiàng)細(xì)胞因子水平比較

觀察組治療后4 周的IFN-γ、TNF-α、MMP-9 低于對(duì)照組，而IL-10、TIMP-1 高于對(duì)照組（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組間治療前后各項(xiàng)細(xì)胞因子水平比較（）

表3 兩組間治療前后各項(xiàng)細(xì)胞因子水平比較（）

組別 例數(shù) 時(shí)間 IFN-γ（pg/ml） IL-10（pg/ml） TNF-α（pg/ml） MMP-9（ng/ml） TIMP-1（ng/ml）觀察組 42 治療前 4.32±0.04 236.43±34.57 13.87±3.14 23.04±6.23 4.49±1.01治療后4 周 2.53±0.05 284.76±42.92 4.68±1.32 19.47±4.75 5.30±1.17對(duì)照組 30 治療前 4.30±0.03 235.89±36.03 13.79±3.06 23.01±6.32 4.51±0.98治療后4 周 2.94±0.04 255.62±40.36 7.65±1.47 22.58±5.91 4.43±1.02 t治療前 0.178 0.276 0.231 0.145 0.152 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 t治療后 3.432 4.973 4.303 4.414 4.452 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組治療后惡心嘔吐、尿急、遲發(fā)性腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，且復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P ＜0.05），見表4。

表4 兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）

4.討論

MS 的發(fā)病與T 細(xì)胞介導(dǎo)的Th1/Th2 失衡密切相關(guān)。Th1 細(xì)胞可分泌IFN-γ、TNF-α、IL-12 等細(xì)胞因子，直接破壞髓鞘，促進(jìn)病情進(jìn)展；Th2 細(xì)胞可分泌IL-4、IL-6、IL-10 等細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)，延緩MS 的發(fā)生發(fā)展[6]。因此，臨床治療多從調(diào)整Th1/Th2 細(xì)胞平衡入手。

糖皮質(zhì)激素是治療本病的主要藥物，可抗炎、調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)血腦屏障、減輕水腫、抑制細(xì)胞因子的分泌和合成，達(dá)到調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡，促進(jìn)NS 病情的緩解[7]。阿托伐他汀鈣是代表性的他汀類藥物，屬于HMG-CoA 還原酶抑制劑，除了調(diào)節(jié)血脂外，還可催化HMG-CoA 向L-甲羥戊酸轉(zhuǎn)變，阻止L-甲羥戊酸的生物學(xué)活性，抑制炎癥介質(zhì)的分泌和合成，同時(shí)抑制T 細(xì)胞的活化和增殖[8]。其機(jī)制為通過(guò)抑制CD40、CD80 和CD86 在抗原提呈細(xì)胞上的表達(dá)，抑制樹突形成，達(dá)到抑制DCs 成熟、活化的作用，從而抑制T 細(xì)胞增殖。同時(shí)，可降低NO 水平，減少iONS 的合成，抑制Th1 細(xì)胞分泌IL-2、IL-12、IFN-γ 等促炎因子，促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-10 及TGF-β 等抑炎因子，調(diào)節(jié)Th1/Th2 比例，達(dá)到改善免疫功能的目的[9]。臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，小鼠在使用他汀類藥物后可誘導(dǎo)TGF-βmRNA 表達(dá)，抑制促炎因子的分泌，并抑制Th1 和Th2 細(xì)胞進(jìn)入CNS，并通過(guò)增加TGF-β1 的表達(dá)，改善血腦屏障，促進(jìn)腦部病理改變及癥狀的緩解[10]。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療MS 的效果確切，能有效抗炎、調(diào)節(jié)免疫，緩解病情，值得在臨床使用。