楊明東

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科 浙江 杭州 310000）

BEV 是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合，通過使VEGF 失去生物活性而減少了腫瘤的血管形成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。目前在臨床上BEV 廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等。BEV 在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道穿孔、蛋白尿、出血、深靜脈血栓、高血壓、充血性心力衰竭等，其中胃腸道穿孔屬于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能會(huì)影響患者的生命安全[1]。有研究發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔常發(fā)生于BEV 起始治療的半年內(nèi)[2]，發(fā)生率為1.1%（95%CI:0.8 ～1.5），胃腸道穿孔相關(guān)死亡率為8.8%（95%CI:5.3 ～14.3）[3]。筆者報(bào)道1 例BEV 相關(guān)的胃腸道穿孔案例，查閱相關(guān)文獻(xiàn)分析討論胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其治療措施，以期為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。

1.病例簡(jiǎn)介

女性患者，50 歲，因“確診結(jié)腸癌1 年余需周期性化療”入院，入院診斷：①結(jié)腸癌Ⅳ期伴腹膜轉(zhuǎn)移；②慢性萎縮性胃炎?；颊? 年前完成8 周期的FOLFIRI

方案聯(lián)合BEV 一線解救化療，即：伊立替康（300mg，靜脈滴注，第1 天）；氟尿嘧啶（640mg，靜脈快速注射，第1 天）；氟尿嘧啶（960mg，靜脈持續(xù)輸注22 小時(shí)，第1 ～2 天）；亞葉酸鈣（640mg，靜脈滴注，第1 天，每2 周一次）；BEV（275mg，靜脈滴注，第1 天，每2 周一次）?；熯^程中患者出現(xiàn)明顯乏力感，食欲下降，嚴(yán)重水樣腹瀉，對(duì)癥治療后有所好轉(zhuǎn)，化療完成后療效評(píng)價(jià)為部分緩解，考慮患者化療后明顯乏力感及嚴(yán)重腹瀉，不能耐受上述方案化療，故更換為XELOX 方案聯(lián)合BEV 治療，即：奧沙利鉑（210mg，靜脈滴注，第1 天，每3 周一次）；卡培他濱（1.5g，口服，每天兩次，第1 ～14 天）；BEV（420mg，靜脈滴注，第1 天，每3 周一次）。在本次15個(gè)周期的化療過程中，患者出現(xiàn)手足感覺遲鈍及嚴(yán)重的疼痛感，四肢末梢麻木感，對(duì)癥治療有所好轉(zhuǎn)，化療結(jié)束后療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定。

今為進(jìn)一步診治收入院，入院體格檢查：體溫36.3℃，呼吸20 次/min，心率75 次/min，血壓115/76mmHg，身高163cm，體重55kg，體表面積1.6m2，卡氏評(píng)分90 分，疼痛評(píng)分1 分。目前患者有腹脹感，食欲納差，四肢末梢間斷麻木感，相關(guān)檢驗(yàn)及檢查與之前對(duì)比無明顯異常，結(jié)合患者此前的化療情況，醫(yī)生與患者及家屬充分討論后，將此次方案調(diào)整為伊立替康聯(lián)合BEV 治療，即：伊立替康（300mg，靜脈滴注，第1 天）；BEV（420mg，靜脈滴注，第1 天，每3 周一次）?；熼_始后第三天患者突發(fā)中上腹劇烈疼痛，腹部X 線及CT 檢查提示胃腸道穿孔，穿孔部位為正常胃腸組織。因患者病情無法及時(shí)手術(shù)，予以禁食、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，并完善相關(guān)檢驗(yàn)、檢查，待患者病情穩(wěn)定后，確定后續(xù)治療方案。

2.討論

2.1 BEV 致胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素

目前尚未完全明確BEV 致胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制可能有：（1）VEGF 受到BEV 抑制時(shí)，凝血因子Ⅲ、von Willebrand 因子及纖溶酶原激活物抑制劑的產(chǎn)生進(jìn)而受到抑制，導(dǎo)致機(jī)體的凝血功能異常，使臟器小血管或腸系膜小血管栓塞，導(dǎo)致腸道缺血、壞死，進(jìn)而發(fā)生穿孔[4]；（2）BEV 抑制VEGF 時(shí)可使促進(jìn)腸壁增生和修復(fù)的物質(zhì)（如一氧化氮、前列環(huán)素等）受到抑制，進(jìn)而抑制腸壁細(xì)胞增值和愈合，使腸黏膜易發(fā)生潰瘍、穿孔[5]；（3）粘附于腸壁的腫瘤細(xì)胞可被BEV 誘導(dǎo)死亡，腫瘤組織的壞死使腸壁的穩(wěn)定性消失造成穿孔[6]。研究發(fā)現(xiàn)BEV 致胃腸道穿孔的主要危險(xiǎn)因素主要有：患者年齡小于65 歲[7]，用藥劑量較高（如每周5mg/kg）[8]，不宜手術(shù)的原發(fā)腫瘤或既往接受過放療的患者[9]，近期接受過結(jié)腸鏡檢查或有消化性潰瘍史或憩室史的患者[10]，原發(fā)腫瘤類型為結(jié)直腸癌、腎母細(xì)胞癌的患者[8]或婦科腫瘤、前列腺癌、胃癌的晚期患者[11]，聯(lián)合使用紫杉烷類、奧沙利鉑[11]或非甾體抗炎藥[12]等。

2.2 胃腸道穿孔發(fā)生原因

患者于本次入院治療后第三天出現(xiàn)胃腸道穿孔，為正常胃腸組織穿孔，考慮腫瘤進(jìn)展所致胃腸道穿孔的可能性小。該患年齡小于65 歲；患者持續(xù)使用BEV 近一年的時(shí)間，且使用BEV 劑量較高，每周大于等于5mg/kg（275mg/55kg=5mg/kg，420mg/55kg=7.5mg/kg）；患者為原發(fā)性結(jié)腸癌伴慢性胃炎；既往化療中聯(lián)合使用過奧沙利鉑。綜上所述，患者具備多個(gè)BEV 致胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素，因此考慮患者因使用BEV 所致胃腸道穿孔的可能性大。

2.3 BEV 致胃腸道穿孔治療措施

考慮到BEV 可能會(huì)導(dǎo)致出血、心力衰竭及傷口愈合延遲等不良反應(yīng)，因此臨床醫(yī)生能否采取手術(shù)治療BEV 相關(guān)性胃腸道穿孔，應(yīng)綜合考慮患者胃腸穿孔的嚴(yán)重程度、患者意愿、臨床體征及出血風(fēng)險(xiǎn)等[13]；對(duì)于無法手術(shù)的患者，可采用腸外營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥支持等方式治療[13]。

3.小結(jié)

盡管BEV 致胃腸道穿孔的發(fā)生率低，但病死率高，因此使用BEV 前應(yīng)謹(jǐn)慎選擇適宜人群，充分評(píng)估患者發(fā)生胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素，權(quán)衡利弊。在使用BEV過程中及間隔期應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、隨訪患者情況，并做好預(yù)防的準(zhǔn)備，盡可能地減少胃腸道穿孔的發(fā)生。一旦疑似發(fā)生胃腸道穿孔，應(yīng)盡早手術(shù)，且不再使用BEV[14]。