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        1 例貝伐珠單抗致腸穿孔的案例分析

        2020-12-03 04:42:50楊明東
        醫(yī)藥前沿 2020年18期

        楊明東

        (浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科 浙江 杭州 310000)

        BEV 是一種重組的人源化單克隆抗體,可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)結(jié)合,通過使VEGF 失去生物活性而減少了腫瘤的血管形成,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。目前在臨床上BEV 廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等。BEV 在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道穿孔、蛋白尿、出血、深靜脈血栓、高血壓、充血性心力衰竭等,其中胃腸道穿孔屬于嚴(yán)重的不良反應(yīng),可能會(huì)影響患者的生命安全[1]。有研究發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔常發(fā)生于BEV 起始治療的半年內(nèi)[2],發(fā)生率為1.1%(95%CI:0.8 ~1.5),胃腸道穿孔相關(guān)死亡率為8.8%(95%CI:5.3 ~14.3)[3]。筆者報(bào)道1 例BEV 相關(guān)的胃腸道穿孔案例,查閱相關(guān)文獻(xiàn)分析討論胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其治療措施,以期為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。

        1.病例簡(jiǎn)介

        女性患者,50 歲,因“確診結(jié)腸癌1 年余需周期性化療”入院,入院診斷:①結(jié)腸癌Ⅳ期伴腹膜轉(zhuǎn)移;②慢性萎縮性胃炎?;颊? 年前完成8 周期的FOLFIRI

        方案聯(lián)合BEV 一線解救化療,即:伊立替康(300mg,靜脈滴注,第1 天);氟尿嘧啶(640mg,靜脈快速注射,第1 天);氟尿嘧啶(960mg,靜脈持續(xù)輸注22 小時(shí),第1 ~2 天);亞葉酸鈣(640mg,靜脈滴注,第1 天,每2 周一次);BEV(275mg,靜脈滴注,第1 天,每2 周一次)?;熯^程中患者出現(xiàn)明顯乏力感,食欲下降,嚴(yán)重水樣腹瀉,對(duì)癥治療后有所好轉(zhuǎn),化療完成后療效評(píng)價(jià)為部分緩解,考慮患者化療后明顯乏力感及嚴(yán)重腹瀉,不能耐受上述方案化療,故更換為XELOX 方案聯(lián)合BEV 治療,即:奧沙利鉑(210mg,靜脈滴注,第1 天,每3 周一次);卡培他濱(1.5g,口服,每天兩次,第1 ~14 天);BEV(420mg,靜脈滴注,第1 天,每3 周一次)。在本次15個(gè)周期的化療過程中,患者出現(xiàn)手足感覺遲鈍及嚴(yán)重的疼痛感,四肢末梢麻木感,對(duì)癥治療有所好轉(zhuǎn),化療結(jié)束后療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定。

        今為進(jìn)一步診治收入院,入院體格檢查:體溫36.3℃,呼吸20 次/min,心率75 次/min,血壓115/76mmHg,身高163cm,體重55kg,體表面積1.6m2,卡氏評(píng)分90 分,疼痛評(píng)分1 分。目前患者有腹脹感,食欲納差,四肢末梢間斷麻木感,相關(guān)檢驗(yàn)及檢查與之前對(duì)比無明顯異常,結(jié)合患者此前的化療情況,醫(yī)生與患者及家屬充分討論后,將此次方案調(diào)整為伊立替康聯(lián)合BEV 治療,即:伊立替康(300mg,靜脈滴注,第1 天);BEV(420mg,靜脈滴注,第1 天,每3 周一次)?;熼_始后第三天患者突發(fā)中上腹劇烈疼痛,腹部X 線及CT 檢查提示胃腸道穿孔,穿孔部位為正常胃腸組織。因患者病情無法及時(shí)手術(shù),予以禁食、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療,并完善相關(guān)檢驗(yàn)、檢查,待患者病情穩(wěn)定后,確定后續(xù)治療方案。

        2.討論

        2.1 BEV 致胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素

        目前尚未完全明確BEV 致胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制可能有:(1)VEGF 受到BEV 抑制時(shí),凝血因子Ⅲ、von Willebrand 因子及纖溶酶原激活物抑制劑的產(chǎn)生進(jìn)而受到抑制,導(dǎo)致機(jī)體的凝血功能異常,使臟器小血管或腸系膜小血管栓塞,導(dǎo)致腸道缺血、壞死,進(jìn)而發(fā)生穿孔[4];(2)BEV 抑制VEGF 時(shí)可使促進(jìn)腸壁增生和修復(fù)的物質(zhì)(如一氧化氮、前列環(huán)素等)受到抑制,進(jìn)而抑制腸壁細(xì)胞增值和愈合,使腸黏膜易發(fā)生潰瘍、穿孔[5];(3)粘附于腸壁的腫瘤細(xì)胞可被BEV 誘導(dǎo)死亡,腫瘤組織的壞死使腸壁的穩(wěn)定性消失造成穿孔[6]。研究發(fā)現(xiàn)BEV 致胃腸道穿孔的主要危險(xiǎn)因素主要有:患者年齡小于65 歲[7],用藥劑量較高(如每周5mg/kg)[8],不宜手術(shù)的原發(fā)腫瘤或既往接受過放療的患者[9],近期接受過結(jié)腸鏡檢查或有消化性潰瘍史或憩室史的患者[10],原發(fā)腫瘤類型為結(jié)直腸癌、腎母細(xì)胞癌的患者[8]或婦科腫瘤、前列腺癌、胃癌的晚期患者[11],聯(lián)合使用紫杉烷類、奧沙利鉑[11]或非甾體抗炎藥[12]等。

        2.2 胃腸道穿孔發(fā)生原因

        患者于本次入院治療后第三天出現(xiàn)胃腸道穿孔,為正常胃腸組織穿孔,考慮腫瘤進(jìn)展所致胃腸道穿孔的可能性小。該患年齡小于65 歲;患者持續(xù)使用BEV 近一年的時(shí)間,且使用BEV 劑量較高,每周大于等于5mg/kg(275mg/55kg=5mg/kg,420mg/55kg=7.5mg/kg);患者為原發(fā)性結(jié)腸癌伴慢性胃炎;既往化療中聯(lián)合使用過奧沙利鉑。綜上所述,患者具備多個(gè)BEV 致胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素,因此考慮患者因使用BEV 所致胃腸道穿孔的可能性大。

        2.3 BEV 致胃腸道穿孔治療措施

        考慮到BEV 可能會(huì)導(dǎo)致出血、心力衰竭及傷口愈合延遲等不良反應(yīng),因此臨床醫(yī)生能否采取手術(shù)治療BEV 相關(guān)性胃腸道穿孔,應(yīng)綜合考慮患者胃腸穿孔的嚴(yán)重程度、患者意愿、臨床體征及出血風(fēng)險(xiǎn)等[13];對(duì)于無法手術(shù)的患者,可采用腸外營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥支持等方式治療[13]。

        3.小結(jié)

        盡管BEV 致胃腸道穿孔的發(fā)生率低,但病死率高,因此使用BEV 前應(yīng)謹(jǐn)慎選擇適宜人群,充分評(píng)估患者發(fā)生胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素,權(quán)衡利弊。在使用BEV過程中及間隔期應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、隨訪患者情況,并做好預(yù)防的準(zhǔn)備,盡可能地減少胃腸道穿孔的發(fā)生。一旦疑似發(fā)生胃腸道穿孔,應(yīng)盡早手術(shù),且不再使用BEV[14]。

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