吳榮海 魏錦強(qiáng) 王慧敏 李嘉暉 黃俊霖 陳培友

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405 2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

隨著社會人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)在中老年人群中的發(fā)病率持續(xù)上升，推測至2020年，中國骨質(zhì)疏松癥或低骨密度患者將達(dá)到2.86億[1]。雙膦酸鹽作為目前臨床上廣泛應(yīng)用的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，可以顯著提高骨密度和減少骨轉(zhuǎn)換來降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[2]。但不同的雙膦酸鹽療效差別很大，不良反應(yīng)反生率也不一樣。本文采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的分析方法，對唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)與分析，為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1研究類型：隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究。

1.1.2研究對象：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者。

1.1.3干預(yù)措施：唑來膦酸(ZOL)與阿侖膦酸鈉(ALN)。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：腰椎、股骨頸、髖部及Ward三角BMD，VAS評分，功能障礙指數(shù)評分(ODI)，不良反應(yīng)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表或非合法期刊發(fā)表的文獻(xiàn)；用藥不符合指南要求；方法學(xué)存在明顯錯(cuò)誤；研究病例數(shù)低于50例。

1.2 方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索：通過PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM、Wangfang數(shù)據(jù)庫檢索在2018年12月以前公開發(fā)表的文獻(xiàn)。中文關(guān)鍵詞包括唑來膦酸、阿侖膦酸鈉、原發(fā)性骨質(zhì)疏松等。英文關(guān)鍵詞包括Alendronate、Zoledronic、Acid Osteoporoses、Osteoporosis等。

1.2.2文獻(xiàn)篩選與資料提?。簩z索到的文獻(xiàn)查重后由兩名研究員獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，通過標(biāo)題及摘要無法判斷的文獻(xiàn)，則下載全文閱讀后確定。意見不統(tǒng)一時(shí)，通過第三名研究員解決分歧，最后決定納入的文獻(xiàn)。兩名研究員獨(dú)立提取資料，提取內(nèi)容主要包括：納入研究的基本信息、研究特征、結(jié)局指標(biāo)。

1.2.3質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)：采用改良Jadad 評分量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括隨機(jī)分配、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄四個(gè)條目，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[3]。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者和干預(yù)提供者施盲、對結(jié)果評價(jià)者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)果報(bào)告、其他偏倚來源。評價(jià)結(jié)果分為三個(gè)等級：低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不清楚[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Rev man 5.3及Stata15.0軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量的效應(yīng)指標(biāo)為均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，二分類變量的效應(yīng)指標(biāo)為相對危險(xiǎn)度(RR)。各研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，并結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。若納入的各研究無異質(zhì)性(P≥0. 05,I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若P<0.05，則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用逐一剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析。針對文獻(xiàn)數(shù)≥10篇的指標(biāo)做漏斗圖分析，并運(yùn)用Egger檢驗(yàn)定量檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

2.1.1文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)：本研究共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 764篇，其中中文文獻(xiàn)201篇，英文文獻(xiàn)2 563篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。最終納入12篇研究[5-16]，共1 344例患者，包括唑來膦酸組676例，阿侖膦酸鈉組668例。根據(jù)改良Jadad量表進(jìn)行評分，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)5篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)7篇。文獻(xiàn)基本特征及Jadad評分見表1。

2.1.2納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚：納入的12個(gè)RCT中9個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究僅提及隨機(jī)。2篇研究提及隨機(jī)隱藏方案，其余未提及。對受試者與研究人員施盲方面，僅有1項(xiàng)研究描述了盲法，其余11篇研究未描述。在結(jié)局評價(jià)者施盲方面，是否實(shí)施盲法對結(jié)局指標(biāo)影響不大。11項(xiàng)研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，1項(xiàng)研究存在數(shù)據(jù)缺失。所有RCT數(shù)據(jù)均報(bào)告完整。1項(xiàng)研究不存在其他偏倚，其余研究未能判斷是否存在其他偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Document screening process

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖Fig.2 Percentage of risk of bias

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1腰椎BMD：4篇文獻(xiàn)[8-10,12]報(bào)道了治療6個(gè)月后腰椎BMD的變化，各文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性(P=0.86,I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.03),P=0.24]，見圖3。所有納入文獻(xiàn)均報(bào)道了治療12個(gè)月后腰椎BMD變化情況，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=93%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.98,95%CI(0.52,1.43),P<0.000 1]，見圖4。3篇文獻(xiàn)[7,11,16]報(bào)道了治療24個(gè)月后腰椎BMD的變化，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=96%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.70, 95%CI(0.30,3.11),P=0.02]。見圖5。

圖3 治療6個(gè)月后腰椎BMD的變化Fig.3 Analysis of BMD changes in lumbar spine after 6 months of treatment

圖5 治療24個(gè)月后腰椎BMD的變化Fig.5 Analysis of BMD changes in lumbar spine after 24 months of treatment

表1 文獻(xiàn)基本特征及Jadad評分Table 1 Basic characteristics of the literature and Jadad score

2.2.2股骨頸BMD：3篇文獻(xiàn)[8-9,12]報(bào)道了治療6個(gè)月后股骨頸BMD的變化，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97,I2=0%)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.03),P=0.58]，見圖6。7篇文獻(xiàn)[6,8-9,12-13,15-16]報(bào)道了治療12個(gè)月后股骨頸BMD變化，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.19,I2=31%)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示唑來膦酸組患者股骨頸BMD顯著高于阿侖膦酸鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.34,95%CI(0.19,0.50),P<0.000 1]，見圖7。

圖6 治療6個(gè)月后股骨頸BMD的變化Fig.6 Analysis of BMD changes in femoral neck after 6 months of treatment

圖7 治療12個(gè)月后股骨頸BMD的變化Fig.7 Analysis of BMD changes in femoral neck after 12 months of treatment

2.2.3髖部BMD：6篇文獻(xiàn)[5,7,10-11,14,16]記錄了髖部BMD的變化，各研究間異質(zhì)性大(P<0.000 01,I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析后不能認(rèn)為兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.51,95%CI(-0.20,1.22),P=0.16]，見圖8。

圖8 髖部BMD變化的Meta分析Fig.8 Meta analysis of BMD changes in hip

2.2.4Ward三角BMD：2篇文獻(xiàn)[9,15]記錄了Ward三角BMD的變化，各研究間異質(zhì)性大(P=0.003,I2=89%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.80,95%CI(-0.12,1.72),P=0.09]，見圖9。

2.2.5VAS評分：9篇文獻(xiàn)[5-10,13-15]記錄了治療后VAS評分的變化，各研究間異質(zhì)性大(P<0.05,I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.76,95%CI(-0.93,-0.58),P<0.000 01]，見圖10。

2.2.6ODI評分：3篇文獻(xiàn)[5,10,15]記錄了治療后ODI評分變化。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.68,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-10.48,95%CI(-11.38,-9.58),P<0.000 01]，見圖11。

2.2.7不良反應(yīng)：10篇文獻(xiàn)[5-11,13-14,16]記錄了治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括胃腸道反應(yīng)、骨痛、發(fā)熱等。將治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)進(jìn)行Meta分析，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.05,I2=46%)。采用固定效應(yīng)模型分析，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.79,95%CI(1.41,2.28),P<0.000 01]，見圖12。

圖12 不良反應(yīng)的Meta分析Fig.12 Meta-analysis of adverse reactions

2.2.8發(fā)表性偏倚：對治療1年后腰椎BMD結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。由圖可知，漏斗圖基本對稱，可認(rèn)為無明顯發(fā)表偏倚，見圖13。進(jìn)一步用Egger檢驗(yàn)定量檢測，提示不存在明顯發(fā)表偏倚(P=0.653)。

圖13 腰椎BMD漏斗圖Fig.13 Lumbar spine BMD funnel diagram

2.2.9敏感性分析：對主要結(jié)局指標(biāo)行敏感性分析，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖的結(jié)構(gòu)改變不明顯，說明Meta分析結(jié)果可信。同時(shí)，剔除低質(zhì)量的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性及合并效應(yīng)值改變不明顯，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥作為中老年常見的疾病已經(jīng)引起了社會和臨床醫(yī)師的高度重視，已成為許多國家關(guān)注的衛(wèi)生健康問題[17]。它是一種隱性、慢性疾病，在脆性骨折復(fù)雜化之前會一直保持無癥狀[18]。骨質(zhì)疏松疾病是過多的破骨細(xì)胞活動導(dǎo)致骨密度降低，目前主要通過口服雙膦酸鹽來降低破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收[19-20]，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的。但是阿侖膦酸鈉與唑來膦酸的療效差異存在很大的爭議。目前已有相關(guān)Meta間接對兩者療效和安全性進(jìn)行了評價(jià)。Ana Julissa Serrano[21]指出不能判定兩種藥物的療效差異。但Chen LX[22]指出唑來膦酸鹽可能是提高骨質(zhì)疏松患者骨密度的最佳選擇。因此本研究納入唑來膦酸對比阿侖膦酸鈉治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步綜合比較兩者之間的療效及安全性。

通過Meta分析，結(jié)果顯示兩組在腰椎及股骨頸BMD、VAS評分、ODI評分、不良反應(yīng)方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在骨密度方面，唑來膦酸組患者腰椎、股骨頸BMD在治療后期均明顯高于阿侖膦酸鈉組。唑來膦酸改善患者BMD的效果更好。在治療后的VAS評分與ODI評分方面，唑來膦酸組VAS評分與ODI評分顯著低于阿侖膦酸鈉組，唑來膦酸組患者疼痛緩解程度與功能恢復(fù)情況更好。在髖部與Ward三角BMD方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與該部位主要為皮質(zhì)骨有關(guān)，研究[23]顯示皮質(zhì)骨的代謝轉(zhuǎn)換率僅為松質(zhì)骨的1/8，雙膦酸鹽反應(yīng)不明顯，短期內(nèi)不能比較兩者之間的療效差異。其中，腰椎BMD是評價(jià)兩者治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者有效性的最主要指標(biāo)。為了驗(yàn)證腰椎BMD結(jié)果的可靠性，對該結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)分布及對稱較好，并且Egger檢驗(yàn)提示P>0.05，表明納入的文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。在敏感性分析方面，提示研究穩(wěn)定性較好，結(jié)果可靠，唑來膦酸能夠更好提升患者腰椎骨密度。在安全性方面，唑來膦酸不良反應(yīng)的發(fā)生率大于阿侖膦酸鈉，安全性不及阿侖膦酸鈉。

本研究納入的12篇文獻(xiàn)中，高質(zhì)量文獻(xiàn)有5篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)有7篇，多篇文獻(xiàn)缺少盲法的使用，就方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)而言，仍存在一定的不足。另外，納入的文獻(xiàn)多為國內(nèi)研究，地域分布較局限。而且多項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性比較大，可能與納入研究的病例數(shù)較少，文獻(xiàn)質(zhì)量較低及藥物的劑量不統(tǒng)一等有關(guān)。

綜上，唑來膦酸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉，但安全性不及阿侖膦酸鈉。由于受納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量以及樣本量的限制，因此有待納入更多高質(zhì)量雙盲的RCT來進(jìn)行佐證。