鐘雪彬，王 曉，王正澤，林 輝

(南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 210000)

比拉斯汀(Bilastin，1，商品名：Bilaxten)，新型第2代組胺H1受體拮抗劑，2010.9.10在西班牙上市。系新型長(zhǎng)效組胺拮抗劑，能選擇性拮抗周圍H1受體而對(duì)毒蕈堿受體無(wú)明顯的親和性。起效快且可持續(xù)作用24 h，避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的不良反應(yīng)及具有良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)(即吸收快、生物利用度高、體內(nèi)半減期長(zhǎng)、不被肝臟代謝和主要隨糞便排泄)。比拉斯汀安全性良好，無(wú)常用抗組胺藥物存在的對(duì)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用及對(duì)心血管系統(tǒng)的毒副作用。

1的合成關(guān)鍵中間體片段為苯乙基羥基結(jié)構(gòu)，已有的文獻(xiàn)都是圍繞該片段的合成進(jìn)行不同嘗試，主要包括：a)通過(guò)格氏試劑或者鋰鹽與環(huán)氧乙烷實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)碳鏈；b)通過(guò)溴苯與有機(jī)錫試劑的Still偶聯(lián)反應(yīng)或者與有機(jī)硼試劑的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)碳鏈；c)通過(guò)溴苯與活潑雙鍵的Heck偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)碳鏈；d)通過(guò)傅克?；磻?yīng)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)碳鏈，再進(jìn)行羰基還原成亞甲基。

在上述方法中使用了易致癌性物質(zhì)環(huán)氧乙烷，易爆易燃，生產(chǎn)時(shí)有一定的安全風(fēng)險(xiǎn)；格氏試劑和丁基鋰的使用需要無(wú)水無(wú)氧條件，操作條件嚴(yán)苛；反應(yīng)使用了有毒試劑碘甲烷，還有昂貴的金屬鈀催化劑，有機(jī)錫劇毒試劑，這些試劑都不能適用工業(yè)化的生產(chǎn)，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，會(huì)對(duì)操作人員的健康造成損害和產(chǎn)生環(huán)境污染等問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)出一條經(jīng)濟(jì)安全的合成路線顯得尤其重要。

我們?cè)诮?jīng)過(guò)文獻(xiàn)對(duì)比，選取以4-(2-溴乙酰基)-α,α-二甲基苯乙酸乙酯(2)為起始原料，先在酸性還原體系三乙基硅烷和三氟化硼乙醚中，將羰基還原成亞甲基(3)，再與2-(哌啶-4-烷基)-1H-苯并咪唑(4)在有機(jī)堿N’N-二異丙基乙胺的作用下進(jìn)行縮合，然后在無(wú)水條件下使用氫化鈉拔氫，與氯代乙基乙基醚(6)縮合得到(7)，最后，在氫氧化鈉的乙醇溶液中，將酯基水解得到比拉斯汀(1)。

1的合成路線見(jiàn)圖1。

圖1 比拉斯汀的合成

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 2-(4-(2-溴乙基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(3)的合成

將2(3.0 kg，9.58 mol，1 equiv)、三乙基硅烷(4.46 kg，38.30 mol，4 equiv)投入二氯甲烷(18 L，6 equiv，v/m)中，攪拌使之溶清。外用冰浴降溫，控制內(nèi)溫不超過(guò)5℃，滴加入三氟化硼乙醚溶液(11.18 kg，76.64 mol，8 equiv)，加料完畢，升溫加熱至50～55℃，反應(yīng)3～4 h。反應(yīng)完畢，冷卻到常溫，傾入水(90 L)中淬滅，用碳酸氫鈉(13.5 kg)調(diào)節(jié)pH值至6～7，靜置分層，上層水相再用二氯甲烷(25 L×2)萃取，合并有機(jī)相，用水(20 L)洗滌，向有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鈉(10 kg)，攪拌脫水。過(guò)濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌，濾液合并減壓濃縮，先水浴溫度(40±2)℃、壓力≤-0.09 MPa濃縮至無(wú)液滴滴下，再升溫至(70±2)℃、壓力≤-0.09 MPa濃縮30min。得淡黃色殘液3(2.86 kg)，收率為100%。ESI-MS(m/z)：300.21[M+H]+；1H-NMR(d6-DMSO，300 MHz，TMS)δ7.32(d,J=8.4 Hz，2H，Ar-H)，δ7.20(d,J=8.4 Hz，2H，Ar-H)，δ3.67(s，3H，OCH2CH3)，δ3.62(s，2H，OCH2CH3)，δ3.58(t,J=7.7 Hz，2H，Br-CH2CH2-Ph)，δ3.17(t,J=7.7 Hz，2H，Br-CH2CH2-Ph)，δ1.60(s，6H，C(CH3)2)。

1.2 2-[4-[2-[4-[1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]-乙基]苯基]-2-甲基丙酸乙酯(5)的合成

將4(2.13 kg，10.57 mol，1.11 equiv)、N, N-二異丙基乙胺(3.42 kg，26.49 mol，2.78 equiv)投入到DMF(17.1 L，6 equiv，v/m)中，攪拌下升溫到(60±2)℃，并保持在該溫度下滴加入3(2.85 kg，9.53 mol，1 equiv)的DMF溶液(5.7 L，2 equiv，v/m)，滴畢，保持內(nèi)溫(60±2)℃反應(yīng)5～6 h。反應(yīng)畢，冷卻到常溫，傾入冰水(75 L)中攪拌30min。離心濾得固體用少量水洗，再次抽干。用正己烷(30 L)(正己烷：3=10:1～15:1，v/m)回流打漿30 min，趁熱抽濾，濾餅用少量正己烷洗滌，濾干，濾餅于(50±2)℃鼓風(fēng)干燥至恒重，得淡黃色至類白色固體5(3.247 kg)，收率81.2%。1H-NMR(d6-DMSO，300MHz，TMS)，δ7.78～7.19(m，8H，Ar-H)，δ3.67(d，3H，OCH2CH3)，δ3.62(s，2H，OCH2CH3)，δ3.20～3.17(t，4H，N-CH2CH2-Ph)，δ3.07(m，1H，CH)，δ2.86～2.82(m，2H，CH2N)，δ2.23～2.20(m，4H，CH2CHCH2)，δ1.60(s，6H，C(CH3)2)。

1.3 2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基 ]-2-甲基丙酸乙酯(7)的合成

將5(3.20 kg，7.63 mol，1 equiv)投入到干燥的DMF(25.6 L，8 equiv，v/m)中，攪拌下將NaH(0.46 kg，11.45 mol，1.5 equiv)分批緩慢投入反應(yīng)液中，保持內(nèi)溫20～25℃，攪拌2～3 h。然后加入6 (2.48 kg，22.88 mol，3 equiv)，升溫到(80±2)℃，反應(yīng)2～3 h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液傾入冰水(75 L)中，乙酸乙酯(30 L×3)萃取，合并有機(jī)相，用水(25 L×2)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉(5 kg)干燥。過(guò)濾，在水浴溫度(50±2)℃、壓力≤-0.09 MPa下減壓濃縮除去溶劑，得深褐色至紅色油狀物7(3.73 kg)，收率：99.4%。1H-NMR(d6-DMSO，300 MHz，TMS)，δ7.78～7.19(m，8H，Ar-H)，δ4.32(t，2H，NCH2)，δ3.73(t，2H，OCH2)，δ3.66(t，3H，OCH2CH3)，δ3.40(s，2H，OCH2CH3)，δ3.36(s，2H，OCH2CH3)，δ3.20～3.17(t，4H，N-CH2CH2-Ph)，δ3.07(m，1H，CH)，δ2.86～2.82(m，2H，CH2N)，δ2.69～2.66(m，2H，CH2N)，δ2.23～2.20(m，4H，CH2CHCH2)，δ1.60(s，6H，C(CH3)2)，δ1.12(t，3H，OCH2CH3)。

1.4 比拉斯汀(1)的合成

將7(3.70 kg，7.53 mol，1 equiv)、氫氧化鈉(2.41 kg，60.2 mol，8 equiv)投入到乙醇(30 L，8 equiv，v/m)中，攪拌加熱至回流，反應(yīng)2～3 h，反應(yīng)畢，(50±2)℃減壓濃干，加入水(40 L)溶解，冰浴下，保持?jǐn)嚢柘掠脻恹}酸(約3.5 L)緩慢調(diào)節(jié)pH值至6.0～7.0，并繼續(xù)攪拌30 min，離心濾得固體用水洗兩次。(55±2)℃鼓風(fēng)干燥至恒重。得紅棕色固體比拉斯汀(2.85 kg)，收率：81.6%。

ESI-MS(m/z):464.30為[M+H]+，486.30為[M+Na]+。

1H-NMR(d6-DMSO，500 MHz，TMS)δ7.547～7.567 (d，J=7.55 Hz，1H)，H11。δ7.504～7.526 (d，J=7.35 Hz，1H)，H8。δ7.256～7.278 (d，J=8 Hz，2H)，H20，21。δ7.191～7.212 (d，J=7.9 Hz，2H)，H22，23。δ7.141～7.175 (m，2H)，H9，10。δ4.383～4.407 (t，J=6 Hz，2H)，H4。δ3.641-3.666 (t，J=6 Hz，2H)，H3。δ3.323-3.375 (t，J=8.1 Hz，2H)，H2。δ3.021-3.090 (m，3H)，H15e，16e。δ2.727～2.766 (t，J=9 Hz，2H)，H18。δ2.537～2.576 (t，J=8.5 Hz，2H)，H17。δ2.091～2.143 (m，2H)，H15a，16a。δ1.864～1.919 (m，4H)，H13，14。δ1.462 (s，6H)，H26，27。δ0.990-1.024 (t，J=8.5 Hz，3H )，H1。