滕 媛，王 建，閆姝潔，劉 剛，吉冰洋

靜脈－動脈（veno－artery，V－A）體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）為難治性心源性休克、心臟驟停、心臟術后脫機困難的危重患者提供有效的機械循環(huán)支持，使心臟功能恢復，有利于提高患者存活率［1－2］。雖然近年來ECMO設備和管理技術不斷改善，但其相關的并發(fā)癥仍在威脅患者的預后，其中出血是ECMO期間最常見的并發(fā)癥，既往文獻報道出血發(fā)生率約27%甚至更高［3－5］。血液和ECMO管路的非生理性接觸以及ECMO過程中產生的高剪切力可導致凝血因子激活、血小板活化以及炎癥反應［6］，增加出血風險，此外，ECMO期間的抗凝方案［7］、手術的創(chuàng)傷和患者的狀態(tài)也是常見引發(fā)出血的因素。

血制品輸入可以改善氧供、補充凝血因子等，是出血的常見處理措施之一，但同時也是增加危重癥患者死亡率的危險因素［8］。了解ECMO期間血制品使用情況不僅可以指導合理利用有限的血資源，個體化治療，還可以幫助評估患者的預后。迄今為止，已發(fā)表的關于ECMO期間血制品應用的文章數量很少，因此本文回顧性分析成人V－A ECMO期間紅細胞懸液、新鮮冰凍血漿、血小板的輸注量以及在手術組和非手術組不同亞組之間的差異，并分析血制品輸注量對院內死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性分析2017年1月至2019年6月阜外醫(yī)院成人V－A ECMO患者的臨床資料共63例。排除標準：年齡＜18歲、ECMO運行時間＜48 h、外院轉運至本院者，經排除后共納入49例患者。因心臟手術脫機困難和心臟手術后心源性休克建立V－A ECMO者為手術組（n＝32），非心臟手術后建立ECMO者為非手術組（n＝17）。手術組和非手術組患者各自根據出院結局，又分為手術－院內死亡組（n＝15）和手術－院內存活組（n＝17）、非手術－院內死亡組（n＝6）和非手術－院內存活組（n＝11）。

1.2 ECMO管理 所有ECMO患者統(tǒng)一使用MAQUET BE PLS2050套包和Rotaflow離心泵，經外周股靜脈－股動脈插管（V－A模式），為預防肢體遠端發(fā)生缺血壞死，常規(guī)放置股動脈遠端灌注管。ECMO初始流量一般設置為50～70 ml／（kg·min），隨后根據血流動力學和混合靜脈血氧飽和度進行調整。ECMO期間均采用普通肝素進行抗凝，脫離體外循環(huán)困難轉為ECMO輔助者，置管前無需額外單次給予普通肝素，心肌炎等非手術患者置管前普通肝素初始劑量100 U／kg。普通肝素維持劑量和泵入的時機因人而異，主要依據活化凝血時間（activa?ted clotting time，ACT）和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）進行調整，ECMO期間ACT目標范圍180～220 s、APTT目標范圍60～80 s。合并出血時，醫(yī)生根據臨床情況綜合判斷，普通肝素劑量減低甚至會暫時中斷抗凝。ECMO患者內環(huán)境依據血氣結果進行調整。當流量降至患者理想心排量的20%～25%，使用小劑量正性肌力藥即可維持血流動力學穩(wěn)定，且心臟超聲提示心臟搏動有力，左室射血分數≥40%，即可考慮撤除ECMO。

1.3 血制品管理 ECMO期間每日常規(guī)檢測血常規(guī)、凝血五項和血生化，包括血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血細胞比容（hematocrit，HCT）、血小板，以及凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、APTT、國際標準化比率（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原、D－二聚體，以及肌酐（creatinine，Cr）。血氣、ACT和APTT每3 h檢測一次。嚴重出血的定義為24 h內Hb下降20 g／L、出血量超過20 ml／kg、需要外科開胸止血處理、中樞神經系統(tǒng)、消化道等臟器出血［9］等。出血風險高的患者給予血制品糾正凝血異常，ECMO期間Hb低于80 g／L輸注紅細胞懸液；血小板數量每

12 h檢測一次，低于50×109／L時輸注血小板；INR＞1.5～2倍的正常值時輸注新鮮冰凍血漿［9］。

1.4 研究終點 主要研究終點包括成人V－A EC?MO期間不同血制品的用量，以及隨運行天數的變化趨勢；次要研究終點包括V－A ECMO期間出血率、院內死亡率、血制品對院內死亡率的影響。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。符合偏態(tài)分布的計量資料用中位數（四分位數）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。率的比較用卡方檢驗。采用Logistic回歸分析影響院內死亡因素。P＜0.05認為存在統(tǒng)計學差異。

2 結 果

2.1 一般資料 本文共納入49例患者，手術組32例，其中心臟移植脫機困難者12例；非手術組17例，其中心肌炎患者8例。ECMO運行時間、ECMO期間出血率、ICU時間、院內死亡率等患者的一般資料見表1。與非手術組比較，手術組患者年齡（P＜0.01）和呼吸機使用時間（P＜0.05）顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義。手術組和非手術組不同亞組患者的一般資料見表2。

2.2 成人V－A ECMO期間血制品用量分析 成人V－A ECMO期間僅有3例（6.1%）患者未輸任何血制品，總體紅細胞懸液輸注率83.7%，新鮮冰凍血漿輸注率77.6%，血小板輸注率63.3%，ECMO期間患者平均接受10 U紅細胞懸液，800 ml新鮮冰凍血漿，1 U血小板。手術－院內死亡組患者三種血制品輸注量均顯著高于手術－院內存活組，均具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表3。與非手術－院內存活組對比，非手術－院內死亡組患者ECMO期間新鮮冰凍血漿（P＜0.05）和血小板（P＜0.05）用量顯著升高（表3）。在ECMO期間紅細胞懸液、新鮮冰凍血漿和血小板輸注量隨運行天數變化趨勢，ECMO運行前7天血制品用量大。

2.3 血制品用量對不同亞組院內死亡率影響的多因素分析 將手術組亞組患者資料中P＜0.05的單因素納入多因素分析，為研究連續(xù)變量對因變量的影響程度，將血制品用量按是否大于中位數轉換為分類變量。模型的最終分析結果顯示，紅細胞懸液和血小板的輸注量能顯著影響手術組患者的院內死亡率（P＜0.05），OR值均為8.78。見表4。在對非手術組患者院內死亡率的多因素分析中，由于樣本量太少，模型出現過擬合迭代終止，沒有找到唯一解，血制品用量對非手術組院內死亡率影響尚不確定。

表1 患者一般資料

表2 手術組和非手術組的亞組患者一般資料比較

表3 ECMO期間不同亞組患者的平均血制品用量比較

表4 手術組院內死亡率相關的多因素分析

3 討 論

V－A ECMO是救治心源性休克的一種有效手段，最新的一項meta分析結果表明V－A ECMO可以提高心臟手術后三分之一患者的存活率［10］。但是ECMO技術復雜，其高創(chuàng)傷、高消耗、高并發(fā)癥等特點，仍嚴重影響患者的預后。Cheng等［11］系統(tǒng)回顧了包括20項研究和1 866例患者在內的文獻，發(fā)現40.8%的ECMO患者合并大出血或嚴重出血，41.9%的ECMO患者在心臟術后需再次開胸探查止血。Aubron等［12］通過5年的隊列研究表明，出血是ECMO期間最嚴重的并發(fā)癥，且顯著增加死亡率。血制品輸注是ECMO治療期間糾正出血的一項重要措施，但卻少有文獻提及相關血制品輸注的數據。

出血和血制品的用量是重癥監(jiān)護病房患者預后不良的因素之一。本研究發(fā)現，成人V－A ECMO期間出血率30.6%，所有ECMO患者平均接受10 U紅細胞懸液、800 ml新鮮冰凍血漿及1 U血小板。手術組患者ECMO期間三種血制品用量均顯著高于非手術組，這是由于手術組患者不僅經歷了手術創(chuàng)傷，還遭受長時間體外循環(huán)輔助帶來的血液稀釋、機械破壞、溶血和非生理性接觸［13］，激活凝血反應，促進血小板的活化聚集，從而導致手術組患者血紅蛋白、凝血因子和血小板數量下降程度更高，凝血功能異常的風險增加。此外，手術組術后再次開胸探查止血的概率較高，又會對凝血功能產生二次打擊，增加血制品用量。另外，手術組患者術后前幾日由于胸液量較多，ECMO期間抗凝強度常需維持在目標范圍低限，出血和血栓之間的困難平衡，也會影響血制品用量。本中心的研究結果與Buscher的結果［14］相似，他回顧了42例ECMO患者，認為手術組患者每日輸入的新鮮冰凍血漿［1.1（1.93）U vs.0.2（0.59）U，P＝0.049］和血小板量［0.5（0.51）vs.0.1（0.25）U，P＝0.003］高于非手術組。但該研究認為兩組紅細胞懸液輸注量無顯著差異［1.8（1.73）vs.1.3（1.84），P＝0.431］，推測這一結果可能與他們納入部分V－V ECMO有關，有研究報道V－V ECMO血制品輸注量低于V－A ECMO［15］。

在本次回顧性研究中，手術－院內死亡組患者V－A ECMO期間三種血制品用量顯著升高，非手術－院內死亡組患者新鮮冰凍血漿和血小板輸注量也顯著上升，這一發(fā)現很可能與其高發(fā)的出血事件、凝血功能障礙相關，而與ECMO治療本身無關，但考慮到這是回顧性數據，尚不能確定這一結果是否還與大量輸血本身帶來的負面影響有關。Aubron等［12］調查了105例成人V－A ECMO患者，非存活組和存活組患者三種血制品用量之間具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），這與本研究結果相似。不同亞組之間血制品用量的差異，也提醒臨床醫(yī)師在ECMO建立和管理過程中，應該密切關注ECMO適應證和血制品的應用情況，考慮血制品應用后潛在的風險和輸血相關的費用成本。

本研究通過回歸分析，紅細胞懸液是影響手術組患者死亡率的獨立危險因素之一。ECMO期間由于出血、血液稀釋和溶血等情況，HCT會下降，為了增加氧供，減少機體缺氧程度，以及盡可能降低ECMO流量，輸注紅細胞懸液的需求增加，但大量輸注紅細胞懸液又會增加感染、急性肺損傷以及免疫介導反應等副作用［16］，增加死亡風險。Smith等回顧了484例ECMO患兒的輸血情況，發(fā)現在非心臟ECMO適應證中，紅細胞懸液是影響死亡率的獨立危險因素（OR 1.024，95% CI 1.004～1.046，P＝0.018）［17］。Swol等認為ECMO期間HCT＞0.31時會增加死亡率（RR 1.73，95% CI 1.134～2.639），紅細胞懸液輸注量增加，死亡風險增加［8］。目前為了降低紅細胞懸液對生存預后的影響，有研究建議ECMO期間可以采用限制性輸血［18］、自體輸血等方案，但仍需開展前瞻性研究進一步論證。

血小板輸注量是影響手術組患者死亡率的獨立危險因素之一。ECMO管路可引起血小板黏附和激活，增加血小板消耗［19］，此外，有研究表明ECMO過程中高剪切力可以進一步增強血小板活化，von Will?ebrand因子多聚體丟失也會促進血小板功能的缺陷［20－21］。ECMO期間血小板數量顯 著 低于ECMO前的數值，這已在既往研究中證實［22］。血小板在ECMO期間的上述變化，是影響患者凝血功能的重要因素之一，血小板數量和功能的下降，既可以促進血栓形成也可導致出血風險增加。Guennec等研究發(fā)現ECMO啟動時血小板低于100×109／L會增加顱內出血風險，增加死亡率（OR＝3.7，95%CI 1.4～9.7，P＝0.009）［23］。Karhausen認為術后低的血小板與腦卒中發(fā)生顯著相關，血小板每降低30×109／L，卒中風險增加12%（95%CI 1.01～1.24；P＝0.0255）［24］。此外，血小板也是導致器官炎癥反應損傷的因素之一，有研究證實血小板減少會降低機體免疫保護，增加感染率［25］。Kertai等［26］發(fā)現冠狀動脈旁路移植術后患者的血小板計數不僅和急性腎損傷相關（OR＝3.04，95%CI 2.26～4.07；P＜0.0001），也與術后短期死亡率存在顯著相關性（OR＝5.46，95% CI 3.79～7.89；P＜0.0001）。本研究發(fā)現血小板輸注量和手術組院內死亡率相關，主要原因可能是ECMO期間需要大量輸血小板的患者往往伴存出血多、凝血障礙或可疑肝素誘導血小板減少癥、凝血功能紊亂、炎癥反應程度深、病情重等。這也提醒在ECMO管理過程中應該密切監(jiān)測血小板計數和功能變化，優(yōu)化管道涂層，保護血小板功能。

本研究存在一定局限性，首先研究僅局限于成人V－A ECMO，樣本量有限，且為單中心回顧性數據，影響最終結果的混雜因素仍可能存在；其次，不同單位ECMO插管部位、血制品使用標準、ECMO管路可能存在差異，這在一定程度上限制了本研究結果的普適性。最后，不同單位ECMO期間抗凝強度和抗凝方案存在差異性，本單位的出血管理策略，包括在出血風險高的時候頻繁中斷抗凝，導致APTT值低于目標或者處于目標值低限，這種保守和目標導向的方法可能會影響血制品用量。

4 結 論

成人V－A ECMO患者血制品用量取決于建立ECMO前的適應證和患者的預后，脫機困難轉為ECMO者和院內死亡者血制品用量更高。成人V－A ECMO期間紅細胞懸液和血小板輸注量是影響手術組患者院內死亡率的獨立危險因素。由于影響血制品輸入的因素較多，仍需擴大樣本量進一步加以驗證。