吳文杰 江麗萍 王洪燕 陳阮琴 陳明勝

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害。引起肝硬化的病因有很多，我國主要以病毒性肝炎為主，尤其是乙型肝炎居首位[1]。乙型肝硬化患者肝功能損傷嚴(yán)重，晚期并發(fā)癥多，CCM是肝硬化的并發(fā)癥之一，其定義為肝硬化患者的心臟功能障礙，其特征是在沒有已知心臟病的情況下，對壓力的鈍化收縮反應(yīng)和/或舒張功能改變伴有電生理異常[2]。在肝硬化病程中CCM常常是隱匿的，休息時(shí)常無癥狀，在一些應(yīng)激狀態(tài)下，如不恰當(dāng)?shù)倪\(yùn)動、使用某些藥物、手術(shù)、出血等，即可誘發(fā)心功能的改變，甚至出現(xiàn)心力衰竭或猝死[3]。心功能障礙合并肝臟功能障礙可能導(dǎo)致高死亡率，有動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)25.8%的肝硬化大鼠死于心功能障礙[4]。由于CCM臨床癥狀隱匿，且缺乏特異的診療措施，因此其重在預(yù)防，明確并避免乙型肝炎肝硬化并發(fā)CCM的危險(xiǎn)因素，對延長肝硬化患者的生存期，提高其生活質(zhì)量意義重大。

資料與方法

一、臨床資料

嚴(yán)格按照病例和對照的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入2015年2月—2018年7月在福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院收住院的乙型肝炎肝硬化并發(fā)CCM的患者45例組成病例組；選擇同期住院的乙型肝炎肝硬化未并發(fā)CCM的患者100例作為對照組。本研究通過福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號:2017-021-01)，患者及家屬均簽署知情同意書。

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)乙型肝炎肝硬化患者診斷符合 2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會修訂的 《慢性乙型肝炎防治指南》 中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)所有病例組乙型肝炎肝硬化并發(fā)CCM患者均確診乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)心臟收縮功能不全或者舒張功能不全伴QT-c間期>440 ms；(3)所有對照組患者均確診為乙型肝炎肝硬化者且心臟收縮及舒張功能正常，QT-c間期≤440 ms。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除急慢性呼吸系統(tǒng)疾病、先天性心臟病、高血壓病、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、房室傳導(dǎo)阻滯、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、糖尿病和高脂血癥。

二、方法

搜集兩組患者一般資料，包括性別、年齡等，同時(shí)評估其血常規(guī)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血紅蛋白(Hb)]、凝血功能[凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)]、肝功能 Child-Pugh 分級(分為 A、B、C 級)、肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)]、肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌酐(Cr)、MELD評分{終末期肝病模型，R=3.8 ln[膽紅素(mg/dl)]+11.2ln(INR)+9.6ln[肌酐(mg/dl)]+6.4}、腹水情況、肝臟彩超(門靜脈內(nèi)徑)、心臟彩超[左房內(nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]、心電圖[心率(HR)]等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、CCM影響因素的單因素分析病例組及對照組之間Child-Pugh分級、MELD評分、腹水、年齡、Alb、TBil、PT、LAD、Hb、HR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組其他資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 CCM影響因素的單因素分析

續(xù)表1

二、將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義單因素納入多因素Logistic 回歸模型。賦值：將Child-Pugh分級A 級賦值為1，將Child-Pugh分級B 級與C 級賦值為2，有腹水賦值為1，無腹水賦值為0，其余因素賦值均為實(shí)際值。多因素 Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)， Child-Pugh 分級、MELD評分、Hb及年齡是CCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 多因素logistic 回歸分析結(jié)果

討 論

在我們的研究中，單因素分析結(jié)果顯示病例組Child-Pugh分級、MELD評分、腹水、年齡、Alb、TBil、PT、LAD、HR均高/長于對照組，Hb低于對照組，表明Child-Pugh分級、MELD評分、腹水、年齡、Alb、TBil、PT、LAD、HR、Hb等均可能是導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)CCM的因素。與對照組相比，病例組伴有腹水的發(fā)生率較高、且HR較快，考慮肝硬化腹水并發(fā)癥患者可能處于容量超負(fù)荷更嚴(yán)重的狀態(tài)中，心臟負(fù)荷重，心率增快。楊艷紅等[6]發(fā)現(xiàn)肝硬化并發(fā)CCM患者腹水發(fā)生率明顯高于無CCM組，這與本研究結(jié)果一致。且病例組TBil、PT水平更高，Alb水平更低，提示病例組肝功能合成及排泄功能較差，反應(yīng)病情較重。然而，在回歸模型中，僅Child-Pugh評分、MELD評分、Hb及年齡是CCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。即排除其他可能的混雜因素后，肝病本身的嚴(yán)重程度、年齡與心臟功能障礙以及高動力循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)。

Child-Pugh分級是反映肝臟儲備功能的重要手段。1964年Child-Pugh分級最先由Child和Turcotte提出，用于預(yù)測門體分流術(shù)治療靜脈曲張出血患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。Child-Pugh評分在臨床工作中被廣泛用于評估肝功能障礙的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示Child-Pugh分級為CCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Child-Pugh分級B級、C級的CCM的發(fā)生率明顯高于Child-Pugh分級A級，提示患者肝臟儲備功能差會增加CCM的發(fā)生率。支琳[7]的研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh分級為B級的肝硬化患者心電圖異常率比A級明顯更高，而C級又明顯高于A級和B級，提示肝硬化患者肝臟儲備功能越差，心肌受損越明顯，發(fā)生心電圖異常幾率越高。另外近期有研究表明，乙型肝炎肝硬化患者中隨著Child-Pugh分級的增加，心臟舒張功能障礙的發(fā)生率顯著增加(P=0.004)。較高的Child-Pugh評分(OR=1.662，P=0.01)是乙型肝炎肝硬化患者心臟舒張功能障礙的獨(dú)立預(yù)測因子。且隨著Child-Pugh評分的增加，心絞痛發(fā)生率也升高，運(yùn)動耐量也變差(P<0.001)[8]。以上研究均提示肝硬化患者Child-Pugh分級越高，肝臟儲備功能越差，發(fā)生心肌受損，心功能障礙及心臟電生理異?？赡苄栽酱?。與本文研究結(jié)果相符。MELD評分能較準(zhǔn)確的反應(yīng)肝病嚴(yán)重程度，預(yù)測肝硬化患者肝移植、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPSS)、脾切除門體分流術(shù)等外科手術(shù)合并心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。李劍等[9]研究報(bào)道，MELD 評分與 QTc 間期獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果顯示MELD評分為乙型肝炎肝硬化并發(fā)CCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示CCM發(fā)生與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)。肝硬化患者血紅蛋白下降的原因是多方面的，目前認(rèn)為主要原因?yàn)槠⒐δ芸哼M(jìn)引起的對紅細(xì)胞的過度破壞，肝損傷對造血過程的影響等。本研究結(jié)果顯示Hb下降為乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)CCM獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示肝硬化患者后期并發(fā)脾功能亢進(jìn)或肝損傷較嚴(yán)重時(shí)發(fā)生CCM可能性增加。Bokarvadia R等[10]的研究報(bào)道，肝硬化患者中并發(fā)CCM的中位年齡高于無CCM的 (52歲對46歲；P值<0.00001)。這與我們的研究結(jié)果相符合。本研究結(jié)果顯示年齡為肝硬化患者并發(fā)CCM獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示肝硬化患者年齡越大，發(fā)生CCM風(fēng)險(xiǎn)越高。將Child-Pugh評分、MELD評分、Hb及年齡做ROC曲線，結(jié)果顯示Child-Pugh評分的AUC為0.655，MELD評分的AUC為0.723，Hb的AUC為0.643，年齡的AUC為0.608。結(jié)果說明這四種獨(dú)立危險(xiǎn)因素中MELD評分預(yù)測乙型肝炎肝硬化合并CCM的價(jià)值最高。

綜上所述，本研究顯示Child-Pugh分級、MELD評分、Hb及年齡是乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)CCM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故乙型肝炎肝硬化患者，尤其是Child-Pugh分級、MELD評分高的，Hb下降的老年患者，應(yīng)及早行心臟彩超、心電圖、心臟磁共振等心臟相關(guān)檢查，早期發(fā)現(xiàn)、正確認(rèn)識、積極防治這一潛在的并發(fā)癥。且CCM臨床癥狀不典型，安靜狀態(tài)下可無癥狀，在應(yīng)激狀態(tài)(感染、門體分流手術(shù)、TIPS、出血等)下，可出現(xiàn)充血性心力衰竭。故減少CCM患者應(yīng)激狀態(tài)的出現(xiàn)，可降低病死率，提高生存率。由于本研究因樣本量小，且分析因素較多，可能存在相互影響，因此后期可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。