徐新寶 殷杰 吉浩明 錢俐
原發(fā)性肝細胞癌(HCC)起病隱匿,進展迅速,惡性程度高,早期診斷較困難,大多患者確診時已處于疾病的中晚期,失去最佳手術(shù)時機,5年的生存率往往低于20%[1]。超選擇性肝動脈化療栓塞術(shù)(S-TACE)通過對腫瘤供血動脈的超選擇性化療栓塞,引起病灶組織缺血壞死,阻止和縮小病灶,以創(chuàng)傷輕、精準度和安全性高等優(yōu)點,已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法[2]。但S-TACE術(shù)后腫瘤組織缺氧狀態(tài)下可促使腫瘤細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子等異常表達,誘發(fā)腫瘤血管增殖和側(cè)枝循環(huán)形成,增加腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險,影響疾病預后[3]。阿帕替尼是首個小分子抗血管生成靶向藥物,可抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2(VEGFR-2)的磷酸化,抑制腫瘤血管生成治療完全胃癌,并逐漸成功應用于中晚期HCC患者TACE術(shù)后的輔助治療中[4]。近年來,我們對中晚期HCC患者采用S-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療,觀察其抗腫瘤效果,報道如下。
資料與方法
選擇2017年1月至2018年9月收治的72例中晚期HCC患者,納入標準[5]:臨床確診為HCC,失去手術(shù)時機或患方不愿意手術(shù)治療;未行手術(shù)、介入和放化療等治療,預期生存期>3個月;BCLC分期B期和C期;患者知情同意,醫(yī)學倫理批準。排除標準:惡液質(zhì)期,遠處轉(zhuǎn)移,大量腹水;介入和藥物治療禁忌癥,凝血功能障礙,意識、精神異常不能配合研究等。根據(jù)數(shù)字表示法將患者分成觀察組和對照組,每組36例。觀察組中男性26例,女性10例;年齡41~75歲,平均(58.74±6.18)歲;腫瘤直徑 3.4~8.2 cm,平均(5.68±0.52)cm;BCLC分期B期31例,C期5例。對照組中男性25例,女性11例;年齡42~75歲,平均(58.39±6.12)歲;腫瘤直徑 3.3~8.1 cm,平均(5.62±0.54)cm;BCLC分期B期30例,C期6例。兩組一般資料比較,具可比性(P>0.05)。
(1)對照組:給予S-TACE治療[6]:患者仰臥,行右側(cè)股動脈處穿刺置入手術(shù)器械,造影觀察病灶和確定治療方案,緩慢注入由奧沙利鉑、吡柔比星和5-氟尿嘧啶等組成的碘化油乳劑,根據(jù)造影結(jié)果按需給予合適的栓塞劑。再采用PVA明膠海綿顆粒栓塞供血動脈近端,觀察其血流停滯和門靜脈小分支局部顯影,結(jié)束手術(shù)。術(shù)后給予異甘草酸鎂和丁二磺酸腺苷蛋氨酸抗炎保肝和支持對癥治療。(2)觀察組:聯(lián)合阿帕替尼(廠商:恒瑞醫(yī)藥;國藥準字:H20140103;規(guī)格:250 mg/片)治療。術(shù)后第1天開始每次500 mg,餐后半小時頓服,4周為1個周期。如果出現(xiàn)手足綜合征、粒細胞缺乏、蛋白尿等嚴重不良反應時可減量至每天250 mg,待癥狀緩解后恢復原劑量;減量超過2周則于下一周期的S-TACE術(shù)后4天繼續(xù)服用[7]。3個周期為1個療程。
(1)生化指標:于治療前和療程結(jié)束后,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGFR2、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)水平,流式細胞儀檢測半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)水平等腫瘤血管因子指標。采用全自動生化分析儀,測定甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和乳酸脫氫酶(LDH)等肝功能水平。(2)療效指標:統(tǒng)計客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中位腫瘤進展時間(MTTP)、中位總生存時間(MOS)等指標。(3)安全性指標:觀察肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和食欲下降等栓塞后綜合征發(fā)生率,以及手足綜合征、高血壓、皮疹、蛋白尿、腹瀉等藥物不良反應。
采用SPSS 22.0軟件處理,計量和計數(shù)資料以和(n,%)表示,組間用t檢驗和χ2比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
結(jié) 果
治療前兩組的VEGFR2、MMP-9和caspase-8水平比較無差異(P>0.05);療程結(jié)束后,觀察組均較對照組改善(P<0.05)。見表1。
表1 兩組腫瘤血管因子指標的比較
治療前兩組的AFP-L3、ALT和LDH比較無差異(P>0.05);療程結(jié)束后,觀察組均較對照組下降(P<0.05)。見表2。
表2 兩組肝功能變化的比較
觀察組的ORR和DCR高于對照組,MTTP和MOS大于對照組,有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。
表3 兩組療效指標的比較
兩組均發(fā)生數(shù)例肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和食欲下降等栓塞后綜合征,經(jīng)處理后緩解;觀察組為23例(63.89%),對照組為21例(58.33%),組間無統(tǒng)計學意義(χ2=0.946,P=0.382)。兩組均發(fā)生數(shù)例手足綜合征、高血壓、皮疹、蛋白尿、腹瀉等藥物不良反應,無骨髓抑制、粒細胞缺乏和藥物過敏等嚴重反應;觀察組為15例(41.67%),對照組為10例(27.78%),組間有統(tǒng)計學意義(χ2=1.529,P=0.043)。
討 論
S-TACE對供血動脈超選擇造影和精準治療,術(shù)中可避免遺漏病灶侵襲造成的動靜脈瘺,提高栓塞治療的成功率,對肝臟的損傷較小,副損傷較少[2]。但是肝臟腫瘤病灶組織在血供被阻斷后,長時間處于缺血缺氧的狀態(tài),會促使腫瘤刺激因子、腫瘤細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子的異常表達,誘導血管內(nèi)皮細胞增殖和腫瘤新生血管,促進了病灶周圍出現(xiàn)代償性側(cè)支循環(huán),從而增加了病灶轉(zhuǎn)移和復發(fā)的概率[8]。因此,對于行TAC治療的HCC患者,術(shù)后應用抗血管生成藥物進行聯(lián)合治療,可抑制腫瘤血管新生,提高治療效果。
在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復發(fā)過程中,腫瘤新生血管的形成是最關(guān)鍵的步驟,VEGFR是高特異性和強效的血管生成調(diào)控因子[9]。其中VEGFR-2是最重要的亞型,促進新生血管生成和調(diào)節(jié)淋巴細胞的遷移,與肝癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),被認為是抗腫瘤血管新生的重要靶點[6]。MMP-9通過酶原激活、基因轉(zhuǎn)錄和內(nèi)肽酶作用,能水解多種細胞外基質(zhì)(ECM)成分,是MMPs家族中很重要的降解ECM的生理性調(diào)節(jié)因子,在消化道腫瘤的異常表達,與腫瘤的浸潤、分期和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10]。caspase-8是死亡受體介導的外源性細胞凋亡途徑中關(guān)鍵的啟動子,通過誘發(fā)級聯(lián)反應在肝癌細胞凋亡中發(fā)揮重要作用,抑制肝癌細胞的生長和遷移[11]。翁志成等[6]對中晚期HCC行S-TACE治療的患者聯(lián)合阿帕替尼口服治療,S-TACE通過化療藥物栓塞肝臟腫瘤的血供動脈,使病灶內(nèi)的組織細胞缺血缺氧壞死,阻止或延緩腫瘤生長;阿帕替尼改善了S-TACE術(shù)后腫塊局部缺血缺氧環(huán)境,高選擇性抑制VEGFR-2自動磷酸化,降低了VEGFR2和MMP-9的表達水平,抑制新生血管的形成和腫瘤生長及遷移,提高了中晚期HCC患者的臨床獲益率。吳發(fā)宗等[11]對不可手術(shù)切除的中晚期肝癌患者給予TACE治療的同時聯(lián)合阿帕替尼治療,降低了VEGF表達水平,抑制肝臟腫瘤血管的再生能力;同時升高了caspase-8的表達水平,增加了增加腫瘤細胞的凋亡,提高了疾病控制效果。在本研究中,觀察組患者在S-TACE術(shù)后即給予阿帕替尼口服治療3個周期后,VEGFR-2和MMP-9的表達水平明顯降低,caspase-8的表達明顯升高(P<0.05),顯著抑制了肝臟腫瘤的新生血管和ECM形成,控制了腫瘤的生長和浸潤。
AFP-L3是由癌變的肝細胞產(chǎn)生,在HCC患者的血清中異常表達,特異性顯著高于AFP,可作為獨立的肝癌預后標志物[12];ALT是反映肝細胞損傷程度的最敏感指標,LDH在肝癌時活性明顯升高,是HCC患者治療效果的預測因子[12]。阿帕替尼能高選擇性競爭腫瘤細胞內(nèi)的VEGFR-2的ATP結(jié)合位點,阻斷其下游信號的轉(zhuǎn)錄傳導,有效抑制腫瘤新生血管的形成[13]。吳彥彥[12]對中晚期HCC患者采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療,調(diào)控了新生血管的生成,抑制了腫瘤細胞的增殖,AFP-L3水平顯著下降,縮小了肝臟腫瘤的直徑,降低了ALT和TBiL等肝功能指標。溫時來[14]對晚期肝癌患者給予口服阿帕替尼治療3個月后,ORR、DCR和生存期等療效指標明顯優(yōu)于對照組,LDH和AFP等肝功能水平較治療前顯著降低,收到滿意的臨床治療效果。在本研究中,觀察組的AFP-L3、ALT和LDH等肝功能指標較治療前和對照組改善(P<0.05),縮小了腫瘤直徑,降低了腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)概率;觀察組的ORR和DCR高于對照組,MTTP和MOS大于對照組(P<0.05),顯著提高了患者的臨床獲益率,改善了疾病預后。
阿帕替尼可抑制VEGFR-2傳導通路,可能會損害真皮血管,約在服藥3周時發(fā)生手足綜合征和皮疹[15];抑制血管增殖作用可使外周血管阻力增大,同時介入治療和長期服藥可能增加患者的心理負擔,可發(fā)生血壓升高現(xiàn)象;抑制腎血管的舒張能力,降低腎小球的通透性,出現(xiàn)蛋白尿現(xiàn)象[16]。翁志成等[6]對中晚期HCC行S-TACE治療的患者加用阿帕替尼口服治療,手足綜合征、高血壓和蛋白尿等發(fā)生率均高于對照組,惡心嘔吐、發(fā)熱、腹瀉等發(fā)生率與對照組無差異,經(jīng)對癥處理后均得到緩解,對療程未產(chǎn)生明顯影響,用藥安全性得到保障。在本研究中,兩組患者的栓塞后綜合征比較無差異(P>0.05),觀察組的藥物不良反應高于對照組(P<0.05),經(jīng)保持皮膚濕潤、減少刺激、心理調(diào)節(jié)、利尿降壓,以及減少劑量等處理后,上述癥狀均得到緩解;兩組均未發(fā)生骨髓抑制、粒細胞缺乏和藥物過敏等嚴重反應,經(jīng)觀察阿帕替尼的用藥安全性相對較高。
綜上所述,對中晚期HCC 患者采用S-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療,可調(diào)節(jié)腫瘤血管因子水平,抑制腫瘤新生血管形成,減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移,控制和縮小腫瘤體積,改善肝臟功能,提高臨床獲益率,安全性較高。