徐新寶 殷杰 吉浩明 錢俐

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)起病隱匿，進(jìn)展迅速，惡性程度高，早期診斷較困難，大多患者確診時(shí)已處于疾病的中晚期，失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，5年的生存率往往低于20%[1]。超選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(S-TACE)通過(guò)對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}的超選擇性化療栓塞，引起病灶組織缺血壞死，阻止和縮小病灶，以創(chuàng)傷輕、精準(zhǔn)度和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法[2]。但S-TACE術(shù)后腫瘤組織缺氧狀態(tài)下可促使腫瘤細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等異常表達(dá)，誘發(fā)腫瘤血管增殖和側(cè)枝循環(huán)形成，增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，影響疾病預(yù)后[3]。阿帕替尼是首個(gè)小分子抗血管生成靶向藥物，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)的磷酸化，抑制腫瘤血管生成治療完全胃癌，并逐漸成功應(yīng)用于中晚期HCC患者TACE術(shù)后的輔助治療中[4]。近年來(lái)，我們對(duì)中晚期HCC患者采用S-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，觀察其抗腫瘤效果，報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年1月至2018年9月收治的72例中晚期HCC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：臨床確診為HCC，失去手術(shù)時(shí)機(jī)或患方不愿意手術(shù)治療；未行手術(shù)、介入和放化療等治療，預(yù)期生存期>3個(gè)月；BCLC分期B期和C期；患者知情同意，醫(yī)學(xué)倫理批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡液質(zhì)期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大量腹水；介入和藥物治療禁忌癥，凝血功能障礙，意識(shí)、精神異常不能配合研究等。根據(jù)數(shù)字表示法將患者分成觀察組和對(duì)照組，每組36例。觀察組中男性26例，女性10例；年齡41～75歲，平均(58.74±6.18)歲；腫瘤直徑 3.4～8.2 cm，平均(5.68±0.52)cm；BCLC分期B期31例，C期5例。對(duì)照組中男性25例，女性11例；年齡42～75歲，平均(58.39±6.12)歲；腫瘤直徑 3.3～8.1 cm，平均(5.62±0.54)cm；BCLC分期B期30例，C期6例。兩組一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、研究方法

(1)對(duì)照組：給予S-TACE治療[6]：患者仰臥，行右側(cè)股動(dòng)脈處穿刺置入手術(shù)器械，造影觀察病灶和確定治療方案，緩慢注入由奧沙利鉑、吡柔比星和5-氟尿嘧啶等組成的碘化油乳劑，根據(jù)造影結(jié)果按需給予合適的栓塞劑。再采用PVA明膠海綿顆粒栓塞供血?jiǎng)用}近端，觀察其血流停滯和門靜脈小分支局部顯影，結(jié)束手術(shù)。術(shù)后給予異甘草酸鎂和丁二磺酸腺苷蛋氨酸抗炎保肝和支持對(duì)癥治療。(2)觀察組：聯(lián)合阿帕替尼(廠商：恒瑞醫(yī)藥；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140103；規(guī)格：250 mg/片)治療。術(shù)后第1天開(kāi)始每次500 mg，餐后半小時(shí)頓服，4周為1個(gè)周期。如果出現(xiàn)手足綜合征、粒細(xì)胞缺乏、蛋白尿等嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)可減量至每天250 mg，待癥狀緩解后恢復(fù)原劑量；減量超過(guò)2周則于下一周期的S-TACE術(shù)后4天繼續(xù)服用[7]。3個(gè)周期為1個(gè)療程。

三、觀察指標(biāo)

(1)生化指標(biāo)：于治療前和療程結(jié)束后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGFR2、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)水平，流式細(xì)胞儀檢測(cè)半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)水平等腫瘤血管因子指標(biāo)。采用全自動(dòng)生化分析儀，測(cè)定甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和乳酸脫氫酶(LDH)等肝功能水平。(2)療效指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(MTTP)、中位總生存時(shí)間(MOS)等指標(biāo)。(3)安全性指標(biāo)：觀察肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和食欲下降等栓塞后綜合征發(fā)生率，以及手足綜合征、高血壓、皮疹、蛋白尿、腹瀉等藥物不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件處理，計(jì)量和計(jì)數(shù)資料以和(n，%)表示，組間用t檢驗(yàn)和χ2比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、腫瘤血管因子指標(biāo)的比較

治療前兩組的VEGFR2、MMP-9和caspase-8水平比較無(wú)差異(P>0.05)；療程結(jié)束后，觀察組均較對(duì)照組改善(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組腫瘤血管因子指標(biāo)的比較

二、肝功能指標(biāo)的比較

治療前兩組的AFP-L3、ALT和LDH比較無(wú)差異(P>0.05)；療程結(jié)束后，觀察組均較對(duì)照組下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能變化的比較

三、療效指標(biāo)的比較

觀察組的ORR和DCR高于對(duì)照組，MTTP和MOS大于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組療效指標(biāo)的比較

四、安全性指標(biāo)的比較

兩組均發(fā)生數(shù)例肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和食欲下降等栓塞后綜合征，經(jīng)處理后緩解；觀察組為23例(63.89%)，對(duì)照組為21例(58.33%)，組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.946，P=0.382)。兩組均發(fā)生數(shù)例手足綜合征、高血壓、皮疹、蛋白尿、腹瀉等藥物不良反應(yīng)，無(wú)骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏和藥物過(guò)敏等嚴(yán)重反應(yīng)；觀察組為15例(41.67%)，對(duì)照組為10例(27.78%)，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.529，P=0.043)。

討 論

S-TACE對(duì)供血?jiǎng)用}超選擇造影和精準(zhǔn)治療，術(shù)中可避免遺漏病灶侵襲造成的動(dòng)靜脈瘺，提高栓塞治療的成功率，對(duì)肝臟的損傷較小，副損傷較少[2]。但是肝臟腫瘤病灶組織在血供被阻斷后，長(zhǎng)時(shí)間處于缺血缺氧的狀態(tài)，會(huì)促使腫瘤刺激因子、腫瘤細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的異常表達(dá)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管，促進(jìn)了病灶周圍出現(xiàn)代償性側(cè)支循環(huán)，從而增加了病灶轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的概率[8]。因此，對(duì)于行TAC治療的HCC患者，術(shù)后應(yīng)用抗血管生成藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，可抑制腫瘤血管新生，提高治療效果。

在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過(guò)程中，腫瘤新生血管的形成是最關(guān)鍵的步驟，VEGFR是高特異性和強(qiáng)效的血管生成調(diào)控因子[9]。其中VEGFR-2是最重要的亞型，促進(jìn)新生血管生成和調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的遷移，與肝癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，被認(rèn)為是抗腫瘤血管新生的重要靶點(diǎn)[6]。MMP-9通過(guò)酶原激活、基因轉(zhuǎn)錄和內(nèi)肽酶作用，能水解多種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分，是MMPs家族中很重要的降解ECM的生理性調(diào)節(jié)因子，在消化道腫瘤的異常表達(dá)，與腫瘤的浸潤(rùn)、分期和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10]。caspase-8是死亡受體介導(dǎo)的外源性細(xì)胞凋亡途徑中關(guān)鍵的啟動(dòng)子，通過(guò)誘發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)在肝癌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移[11]。翁志成等[6]對(duì)中晚期HCC行S-TACE治療的患者聯(lián)合阿帕替尼口服治療，S-TACE通過(guò)化療藥物栓塞肝臟腫瘤的血供動(dòng)脈，使病灶內(nèi)的組織細(xì)胞缺血缺氧壞死，阻止或延緩腫瘤生長(zhǎng)；阿帕替尼改善了S-TACE術(shù)后腫塊局部缺血缺氧環(huán)境，高選擇性抑制VEGFR-2自動(dòng)磷酸化，降低了VEGFR2和MMP-9的表達(dá)水平，抑制新生血管的形成和腫瘤生長(zhǎng)及遷移，提高了中晚期HCC患者的臨床獲益率。吳發(fā)宗等[11]對(duì)不可手術(shù)切除的中晚期肝癌患者給予TACE治療的同時(shí)聯(lián)合阿帕替尼治療，降低了VEGF表達(dá)水平，抑制肝臟腫瘤血管的再生能力；同時(shí)升高了caspase-8的表達(dá)水平，增加了增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，提高了疾病控制效果。在本研究中，觀察組患者在S-TACE術(shù)后即給予阿帕替尼口服治療3個(gè)周期后，VEGFR-2和MMP-9的表達(dá)水平明顯降低，caspase-8的表達(dá)明顯升高(P<0.05)，顯著抑制了肝臟腫瘤的新生血管和ECM形成，控制了腫瘤的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)。

AFP-L3是由癌變的肝細(xì)胞產(chǎn)生，在HCC患者的血清中異常表達(dá)，特異性顯著高于AFP，可作為獨(dú)立的肝癌預(yù)后標(biāo)志物[12]；ALT是反映肝細(xì)胞損傷程度的最敏感指標(biāo)，LDH在肝癌時(shí)活性明顯升高，是HCC患者治療效果的預(yù)測(cè)因子[12]。阿帕替尼能高選擇性競(jìng)爭(zhēng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其下游信號(hào)的轉(zhuǎn)錄傳導(dǎo)，有效抑制腫瘤新生血管的形成[13]。吳彥彥[12]對(duì)中晚期HCC患者采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，調(diào)控了新生血管的生成，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖，AFP-L3水平顯著下降，縮小了肝臟腫瘤的直徑，降低了ALT和TBiL等肝功能指標(biāo)。溫時(shí)來(lái)[14]對(duì)晚期肝癌患者給予口服阿帕替尼治療3個(gè)月后，ORR、DCR和生存期等療效指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，LDH和AFP等肝功能水平較治療前顯著降低，收到滿意的臨床治療效果。在本研究中，觀察組的AFP-L3、ALT和LDH等肝功能指標(biāo)較治療前和對(duì)照組改善(P<0.05)，縮小了腫瘤直徑，降低了腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)概率；觀察組的ORR和DCR高于對(duì)照組，MTTP和MOS大于對(duì)照組(P<0.05)，顯著提高了患者的臨床獲益率，改善了疾病預(yù)后。

阿帕替尼可抑制VEGFR-2傳導(dǎo)通路，可能會(huì)損害真皮血管，約在服藥3周時(shí)發(fā)生手足綜合征和皮疹[15]；抑制血管增殖作用可使外周血管阻力增大，同時(shí)介入治療和長(zhǎng)期服藥可能增加患者的心理負(fù)擔(dān)，可發(fā)生血壓升高現(xiàn)象；抑制腎血管的舒張能力，降低腎小球的通透性，出現(xiàn)蛋白尿現(xiàn)象[16]。翁志成等[6]對(duì)中晚期HCC行S-TACE治療的患者加用阿帕替尼口服治療，手足綜合征、高血壓和蛋白尿等發(fā)生率均高于對(duì)照組，惡心嘔吐、發(fā)熱、腹瀉等發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)差異，經(jīng)對(duì)癥處理后均得到緩解，對(duì)療程未產(chǎn)生明顯影響，用藥安全性得到保障。在本研究中，兩組患者的栓塞后綜合征比較無(wú)差異(P>0.05)，觀察組的藥物不良反應(yīng)高于對(duì)照組(P<0.05)，經(jīng)保持皮膚濕潤(rùn)、減少刺激、心理調(diào)節(jié)、利尿降壓，以及減少劑量等處理后，上述癥狀均得到緩解；兩組均未發(fā)生骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏和藥物過(guò)敏等嚴(yán)重反應(yīng)，經(jīng)觀察阿帕替尼的用藥安全性相對(duì)較高。

綜上所述，對(duì)中晚期HCC 患者采用S-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，可調(diào)節(jié)腫瘤血管因子水平，抑制腫瘤新生血管形成，減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，控制和縮小腫瘤體積，改善肝臟功能，提高臨床獲益率，安全性較高。