徐新寶 殷杰 吉浩明 錢俐

原發(fā)性肝細胞癌(HCC)起病隱匿，進展迅速，惡性程度高，早期診斷較困難，大多患者確診時已處于疾病的中晚期，失去最佳手術(shù)時機，5年的生存率往往低于20%[1]。超選擇性肝動脈化療栓塞術(shù)(S-TACE)通過對腫瘤供血動脈的超選擇性化療栓塞，引起病灶組織缺血壞死，阻止和縮小病灶，以創(chuàng)傷輕、精準度和安全性高等優(yōu)點，已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法[2]。但S-TACE術(shù)后腫瘤組織缺氧狀態(tài)下可促使腫瘤細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子等異常表達，誘發(fā)腫瘤血管增殖和側(cè)枝循環(huán)形成，增加腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險，影響疾病預后[3]。阿帕替尼是首個小分子抗血管生成靶向藥物，可抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2(VEGFR-2)的磷酸化，抑制腫瘤血管生成治療完全胃癌，并逐漸成功應用于中晚期HCC患者TACE術(shù)后的輔助治療中[4]。近年來，我們對中晚期HCC患者采用S-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，觀察其抗腫瘤效果，報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年1月至2018年9月收治的72例中晚期HCC患者，納入標準[5]：臨床確診為HCC，失去手術(shù)時機或患方不愿意手術(shù)治療；未行手術(shù)、介入和放化療等治療，預期生存期>3個月；BCLC分期B期和C期；患者知情同意，醫(yī)學倫理批準。排除標準：惡液質(zhì)期，遠處轉(zhuǎn)移，大量腹水；介入和藥物治療禁忌癥，凝血功能障礙，意識、精神異常不能配合研究等。根據(jù)數(shù)字表示法將患者分成觀察組和對照組，每組36例。觀察組中男性26例，女性10例；年齡41～75歲，平均(58.74±6.18)歲；腫瘤直徑 3.4～8.2 cm，平均(5.68±0.52)cm；BCLC分期B期31例，C期5例。對照組中男性25例，女性11例；年齡42～75歲，平均(58.39±6.12)歲；腫瘤直徑 3.3～8.1 cm，平均(5.62±0.54)cm；BCLC分期B期30例，C期6例。兩組一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、研究方法

(1)對照組：給予S-TACE治療[6]：患者仰臥，行右側(cè)股動脈處穿刺置入手術(shù)器械，造影觀察病灶和確定治療方案，緩慢注入由奧沙利鉑、吡柔比星和5-氟尿嘧啶等組成的碘化油乳劑，根據(jù)造影結(jié)果按需給予合適的栓塞劑。再采用PVA明膠海綿顆粒栓塞供血動脈近端，觀察其血流停滯和門靜脈小分支局部顯影，結(jié)束手術(shù)。術(shù)后給予異甘草酸鎂和丁二磺酸腺苷蛋氨酸抗炎保肝和支持對癥治療。(2)觀察組：聯(lián)合阿帕替尼(廠商：恒瑞醫(yī)藥；國藥準字：H20140103；規(guī)格：250 mg/片)治療。術(shù)后第1天開始每次500 mg，餐后半小時頓服，4周為1個周期。如果出現(xiàn)手足綜合征、粒細胞缺乏、蛋白尿等嚴重不良反應時可減量至每天250 mg，待癥狀緩解后恢復原劑量；減量超過2周則于下一周期的S-TACE術(shù)后4天繼續(xù)服用[7]。3個周期為1個療程。

三、觀察指標

(1)生化指標：于治療前和療程結(jié)束后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGFR2、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)水平，流式細胞儀檢測半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)水平等腫瘤血管因子指標。采用全自動生化分析儀，測定甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和乳酸脫氫酶(LDH)等肝功能水平。(2)療效指標：統(tǒng)計客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中位腫瘤進展時間(MTTP)、中位總生存時間(MOS)等指標。(3)安全性指標：觀察肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和食欲下降等栓塞后綜合征發(fā)生率，以及手足綜合征、高血壓、皮疹、蛋白尿、腹瀉等藥物不良反應。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件處理，計量和計數(shù)資料以和(n，%)表示，組間用t檢驗和χ2比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、腫瘤血管因子指標的比較

治療前兩組的VEGFR2、MMP-9和caspase-8水平比較無差異(P>0.05)；療程結(jié)束后，觀察組均較對照組改善(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腫瘤血管因子指標的比較

二、肝功能指標的比較

治療前兩組的AFP-L3、ALT和LDH比較無差異(P>0.05)；療程結(jié)束后，觀察組均較對照組下降(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肝功能變化的比較

三、療效指標的比較

觀察組的ORR和DCR高于對照組，MTTP和MOS大于對照組，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組療效指標的比較

四、安全性指標的比較

兩組均發(fā)生數(shù)例肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐和食欲下降等栓塞后綜合征，經(jīng)處理后緩解；觀察組為23例(63.89%)，對照組為21例(58.33%)，組間無統(tǒng)計學意義(χ2=0.946，P=0.382)。兩組均發(fā)生數(shù)例手足綜合征、高血壓、皮疹、蛋白尿、腹瀉等藥物不良反應，無骨髓抑制、粒細胞缺乏和藥物過敏等嚴重反應；觀察組為15例(41.67%)，對照組為10例(27.78%)，組間有統(tǒng)計學意義(χ2=1.529，P=0.043)。

討 論

S-TACE對供血動脈超選擇造影和精準治療，術(shù)中可避免遺漏病灶侵襲造成的動靜脈瘺，提高栓塞治療的成功率，對肝臟的損傷較小，副損傷較少[2]。但是肝臟腫瘤病灶組織在血供被阻斷后，長時間處于缺血缺氧的狀態(tài)，會促使腫瘤刺激因子、腫瘤細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子的異常表達，誘導血管內(nèi)皮細胞增殖和腫瘤新生血管，促進了病灶周圍出現(xiàn)代償性側(cè)支循環(huán)，從而增加了病灶轉(zhuǎn)移和復發(fā)的概率[8]。因此，對于行TAC治療的HCC患者，術(shù)后應用抗血管生成藥物進行聯(lián)合治療，可抑制腫瘤血管新生，提高治療效果。

在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復發(fā)過程中，腫瘤新生血管的形成是最關(guān)鍵的步驟，VEGFR是高特異性和強效的血管生成調(diào)控因子[9]。其中VEGFR-2是最重要的亞型，促進新生血管生成和調(diào)節(jié)淋巴細胞的遷移，與肝癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，被認為是抗腫瘤血管新生的重要靶點[6]。MMP-9通過酶原激活、基因轉(zhuǎn)錄和內(nèi)肽酶作用，能水解多種細胞外基質(zhì)(ECM)成分，是MMPs家族中很重要的降解ECM的生理性調(diào)節(jié)因子，在消化道腫瘤的異常表達，與腫瘤的浸潤、分期和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10]。caspase-8是死亡受體介導的外源性細胞凋亡途徑中關(guān)鍵的啟動子，通過誘發(fā)級聯(lián)反應在肝癌細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，抑制肝癌細胞的生長和遷移[11]。翁志成等[6]對中晚期HCC行S-TACE治療的患者聯(lián)合阿帕替尼口服治療，S-TACE通過化療藥物栓塞肝臟腫瘤的血供動脈，使病灶內(nèi)的組織細胞缺血缺氧壞死，阻止或延緩腫瘤生長；阿帕替尼改善了S-TACE術(shù)后腫塊局部缺血缺氧環(huán)境，高選擇性抑制VEGFR-2自動磷酸化，降低了VEGFR2和MMP-9的表達水平，抑制新生血管的形成和腫瘤生長及遷移，提高了中晚期HCC患者的臨床獲益率。吳發(fā)宗等[11]對不可手術(shù)切除的中晚期肝癌患者給予TACE治療的同時聯(lián)合阿帕替尼治療，降低了VEGF表達水平，抑制肝臟腫瘤血管的再生能力；同時升高了caspase-8的表達水平，增加了增加腫瘤細胞的凋亡，提高了疾病控制效果。在本研究中，觀察組患者在S-TACE術(shù)后即給予阿帕替尼口服治療3個周期后，VEGFR-2和MMP-9的表達水平明顯降低，caspase-8的表達明顯升高(P<0.05)，顯著抑制了肝臟腫瘤的新生血管和ECM形成，控制了腫瘤的生長和浸潤。

AFP-L3是由癌變的肝細胞產(chǎn)生，在HCC患者的血清中異常表達，特異性顯著高于AFP，可作為獨立的肝癌預后標志物[12]；ALT是反映肝細胞損傷程度的最敏感指標，LDH在肝癌時活性明顯升高，是HCC患者治療效果的預測因子[12]。阿帕替尼能高選擇性競爭腫瘤細胞內(nèi)的VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷其下游信號的轉(zhuǎn)錄傳導，有效抑制腫瘤新生血管的形成[13]。吳彥彥[12]對中晚期HCC患者采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，調(diào)控了新生血管的生成，抑制了腫瘤細胞的增殖，AFP-L3水平顯著下降，縮小了肝臟腫瘤的直徑，降低了ALT和TBiL等肝功能指標。溫時來[14]對晚期肝癌患者給予口服阿帕替尼治療3個月后，ORR、DCR和生存期等療效指標明顯優(yōu)于對照組，LDH和AFP等肝功能水平較治療前顯著降低，收到滿意的臨床治療效果。在本研究中，觀察組的AFP-L3、ALT和LDH等肝功能指標較治療前和對照組改善(P<0.05)，縮小了腫瘤直徑，降低了腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)概率；觀察組的ORR和DCR高于對照組，MTTP和MOS大于對照組(P<0.05)，顯著提高了患者的臨床獲益率，改善了疾病預后。

阿帕替尼可抑制VEGFR-2傳導通路，可能會損害真皮血管，約在服藥3周時發(fā)生手足綜合征和皮疹[15]；抑制血管增殖作用可使外周血管阻力增大，同時介入治療和長期服藥可能增加患者的心理負擔，可發(fā)生血壓升高現(xiàn)象；抑制腎血管的舒張能力，降低腎小球的通透性，出現(xiàn)蛋白尿現(xiàn)象[16]。翁志成等[6]對中晚期HCC行S-TACE治療的患者加用阿帕替尼口服治療，手足綜合征、高血壓和蛋白尿等發(fā)生率均高于對照組，惡心嘔吐、發(fā)熱、腹瀉等發(fā)生率與對照組無差異，經(jīng)對癥處理后均得到緩解，對療程未產(chǎn)生明顯影響，用藥安全性得到保障。在本研究中，兩組患者的栓塞后綜合征比較無差異(P>0.05)，觀察組的藥物不良反應高于對照組(P<0.05)，經(jīng)保持皮膚濕潤、減少刺激、心理調(diào)節(jié)、利尿降壓，以及減少劑量等處理后，上述癥狀均得到緩解；兩組均未發(fā)生骨髓抑制、粒細胞缺乏和藥物過敏等嚴重反應，經(jīng)觀察阿帕替尼的用藥安全性相對較高。

綜上所述，對中晚期HCC 患者采用S-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，可調(diào)節(jié)腫瘤血管因子水平，抑制腫瘤新生血管形成，減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移，控制和縮小腫瘤體積，改善肝臟功能，提高臨床獲益率，安全性較高。