李學(xué)琴

【摘 要】重組蛋白藥物到達(dá)人體后存在半衰期短的問(wèn)題，不利于治療疾病，目前，提高重組蛋白藥物有效時(shí)間是重要研究?jī)?nèi)容。本研究介紹了藥物種類，分析了藥物研發(fā)趨勢(shì)，并在此基礎(chǔ)上，立足于延長(zhǎng)藥效的原理，綜述了現(xiàn)階段長(zhǎng)效重組蛋白藥物研究進(jìn)展，希望為相關(guān)人士提供參考。

【關(guān)鍵詞】生物制藥;長(zhǎng)效藥物;重組蛋白藥物

【中圖分類號(hào)】R97【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ?【文章編號(hào)】1002-8714（2020）07-0291-02

生物技術(shù)科技領(lǐng)域下，重組蛋白藥物是其重要組成部分，通常此類藥物采用靜脈給藥或者皮下注射給藥的方式，給藥后會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)降解、活性減弱、利用度下降等問(wèn)題，想要實(shí)現(xiàn)藥物治療效果，就必須多次反復(fù)給藥，這不僅影響了臨床治療速度與質(zhì)量，同時(shí)還容易使得接受者產(chǎn)生耐藥性，影響免疫功能，因此，十分重視研究延長(zhǎng)藥效的方法，提高藥物作用時(shí)期，以防范上述問(wèn)題的發(fā)生，更好地治愈

人們。

1 藥物種類

重組蛋白藥物種類繁多，包括多肽藥物、基因工程藥物、重組蛋白疫苗、抗體類藥物等。相較于傳統(tǒng)藥物，重組藥物活性、特異性均更高，且毒性低，更加安全有效。目前，市場(chǎng)上重組蛋白藥物表現(xiàn)為胰島素、激素、人造血因子、尼妥珠單抗等，在臨床應(yīng)用廣泛。

2 研發(fā)趨勢(shì)

長(zhǎng)效重組蛋白藥物是臨床研發(fā)的重點(diǎn)，其中構(gòu)建突變體以及PEC化在延長(zhǎng)藥物半衰期領(lǐng)域已經(jīng)有了較大進(jìn)展。構(gòu)建突變體研制出了Arancsp、Lantus等藥物，PEC化研制除了Oncaspar、PECIntron等藥物[1]。此外，借助人類血清白蛋白也出現(xiàn)了諸多產(chǎn)品，有效提升了藥物藥性。

3 長(zhǎng)效重組蛋白藥物研制方法

重組蛋白藥物相較于一般藥物具有特殊性，目前，提高重組蛋白藥物效果的研究方法主要基于如下3種原理產(chǎn)生，第一，提高藥物蛋白分子，降低腎小球過(guò)濾;第二，借助游離型或者結(jié)合型藥物，維持血漿平衡，減緩藥物釋放;第三，降低異源蛋白免疫原，以有效降低藥物釋放率。根據(jù)這3種原理出現(xiàn)了，目前，有下述3種延長(zhǎng)藥效方法。

3.1構(gòu)建突變體

采用構(gòu)建突變體延長(zhǎng)藥物半衰期的方法主要如下：第一，提升藥物糖基化度，以此增加藥物表面?zhèn)孺湥嵘鞍踪|(zhì)平穩(wěn)度，防止蛋白酶快速降解藥物;第二，提高藥物分子量，避免腎小球過(guò)濾，延長(zhǎng)游離型藥物作用時(shí)間?；谏鲜鰞煞N方法目前存在下述研究：第一，重組人EPO存在1個(gè)O與3個(gè)N糖基化位點(diǎn)。O是否糖基化與人體活性關(guān)系以及清除速度關(guān)系不大，但是N如果不完全重組則會(huì)影響人體活性，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)活性降低。即是說(shuō)，N糖基化更為重要，它能夠維持活性同時(shí)降低清除率。第二，研究基于大腸桿菌的K12株發(fā)現(xiàn)，基于人胰島素A-21位點(diǎn)下的反應(yīng)Asp變?yōu)榱薌ly，在B-30位點(diǎn)下的反應(yīng)使得PI-pH4.0變?yōu)榱藀H6.7。該突變能夠形成澄清溶液，進(jìn)入人體后鑒于其電解特點(diǎn)，可以轉(zhuǎn)化成難溶物質(zhì)，并持續(xù)釋放，溶于血液，長(zhǎng)時(shí)間保持平穩(wěn)，沒有尖峰，由原來(lái)的4-8h藥效延長(zhǎng)至24h以上，由每日3次的給藥變?yōu)槊咳?次。

3.2PEG化修飾

聚乙二醇共價(jià)修飾蛋白質(zhì)即為PEG化修飾。具體而言，采取提升蛋白質(zhì)分子量的方式降低藥效流失，將PEG作為屏障隔離蛋白質(zhì)分子表面反應(yīng)，降低免疫原性，降低藥物流失速度，同時(shí)保護(hù)蛋白質(zhì)不被水解。PEG的上述作用可以大大提升藥物抗衰期時(shí)間。目前，存在兩代PEG修飾法，一是借助分子量不足12kDa的分子;二是借助分支PEG替代PEG，提升偶聯(lián)分子量，同時(shí)增加其數(shù)量，使其達(dá)到60kDa。相較于一代，二代方法還能夠避免蛋白質(zhì)被酶水解，同時(shí)屏蔽效應(yīng)更大，同時(shí)降低清除率，是延長(zhǎng)藥效的有效方法[2]。目前相關(guān)系列產(chǎn)品包括Oncaspar、PEGIntron、Pegasys、NeuIasta。此外，臨床還進(jìn)行了大量研究，包括白介素-2、水蛭素等，相信這些藥物均會(huì)逐漸

上市。

3.3血清白蛋白融合

人體中的血清白蛋白，簡(jiǎn)稱HSA，其內(nèi)含585氨基酸球形蛋白質(zhì)，分子量為65kDa，屬于人體中高血漿含量蛋白質(zhì)。HSA是諸多內(nèi)外源物質(zhì)載體，藥物與HSA結(jié)合后，能夠降低生物利用度，并在同一時(shí)間增加半衰期。臨床諸多治療蛋白藥物以及多肽藥效均較短，但是HSA理論上最長(zhǎng)能夠?qū)⑵涮嵘?9d，同時(shí)由于HSA基因還能夠高效表達(dá)，雜質(zhì)少，因此屬于延長(zhǎng)藥效的重要方法。目前，美國(guó)HGS公司已經(jīng)研制出了相關(guān)藥物，雖如今正處于試驗(yàn)階段，但卻是重大

進(jìn)步。

4 小結(jié)

總而言之，長(zhǎng)效重組蛋白藥物屬于臨床重要研究課題，研究出此類藥物能夠提高臨床治療有效性，防范人類產(chǎn)生抗體，并推動(dòng)醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展。目前，構(gòu)建突變體以及PEG化修飾都屬于可以有效延長(zhǎng)藥物半衰期的方法，且現(xiàn)如今存在相關(guān)的上市藥物。HSA如今仍處于研究試驗(yàn)階段，除了HGS公司研制的相關(guān)藥物處于Ⅱ期外，其余仍處于臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)，通過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)如今臨床已經(jīng)證實(shí)HSA具有延長(zhǎng)藥效期的效果，研究的重點(diǎn)在于探究免疫原性是否會(huì)提升，可以說(shuō)，研究者們也有了良好的研究方向，相信經(jīng)過(guò)科研人員的努力會(huì)有更多長(zhǎng)效藥物

上市。

參考文獻(xiàn)

[1] 魏瑩，張哲文，陸亞敏，等.長(zhǎng)效重組蛋白藥物發(fā)展動(dòng)態(tài)[J].生物工程學(xué)報(bào)，2018，34（03）：360-368.

[2] Pastor Ana Ruth，González-Domínguez Gonzalo，Díaz-Salinas Marco A，Ramírez Octavio T，etc. Defining the multiplicity and time of infection for the production of Zaire Ebola virus-like particles in the insect cell-baculovirus expression system.[J]. Vaccine，2019，37（47）.