北京協(xié)和藥廠（100050）王濤

1 制藥企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性的現(xiàn)狀

整體上看，當(dāng)前我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量控制方面還存在一些問題，通過對(duì)檢查不符合的企業(yè)缺陷進(jìn)行分析，導(dǎo)致不符合的質(zhì)量控制部分主要問題是：存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)可靠性問題，包括修改系統(tǒng)時(shí)間后檢測(cè)、關(guān)鍵數(shù)據(jù)無(wú)法溯源，原始記錄、原始圖譜、原始數(shù)據(jù)及計(jì)算過程缺失，檢驗(yàn)原始記錄內(nèi)容不一致，惡意修改積分參數(shù)，套用圖譜，生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄管理混亂，提前填寫記錄，未對(duì)分析儀器的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行權(quán)限管理和有效控制等。由此可見QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性問題在大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)還是比較嚴(yán)重的，制定QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)控規(guī)程是有必要的。

2 數(shù)據(jù)可靠性的定義及原則

2.1 數(shù)據(jù)可追溯性 根據(jù)記錄中的簽名能夠追溯至數(shù)據(jù)創(chuàng)建者及修改人員。在檢驗(yàn)過程中要求：①檢驗(yàn)員要有完整的手寫簽名：本人填寫，不可替寫或代簽。②完整的日期、時(shí)間：日期的書寫格式：用四位數(shù)表示“年”、兩位數(shù)表示“月”和兩位數(shù)表示“日”的基本格式，中間可用“年月日”或“.”間隔。如：日期可寫成：“2019年01月01日”或“2019.01.01”。時(shí)間的書寫格式：一律采用“2 4 小時(shí)制”，即“小時(shí)（兩位）：分鐘（兩位）”。如：“上午八點(diǎn)零五分”應(yīng)寫成“08:05”；“下午兩點(diǎn)十五分”應(yīng)寫成“14:15”。③名稱：應(yīng)使用全稱，不可使用不規(guī)范的縮寫或簡(jiǎn)稱，產(chǎn)品名稱應(yīng)寫“通用名稱”。

2.2 數(shù)據(jù)清晰性 在規(guī)定的數(shù)據(jù)保存期限內(nèi)，數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)清晰、可讀、易懂、可追溯。確保能夠完整地重現(xiàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生的步驟和順序。在檢驗(yàn)過程中要求：①記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。②統(tǒng)一使用永久性的不會(huì)褪色的黑色簽字筆進(jìn)行記錄，不能使用鉛筆或其他可擦除的筆。③禁止使用不透明的涂改液涂抹或刀刮等方式以覆蓋任何已填寫的數(shù)據(jù)。④記錄填寫的任何更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期，更改時(shí)應(yīng)用單線劃掉，使原有信息仍清晰可辨，在原有內(nèi)容的旁邊寫上更改后的內(nèi)容，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)說明更改的理由。

2.3 數(shù)據(jù)同步性 在數(shù)據(jù)產(chǎn)生時(shí)，應(yīng)當(dāng)依據(jù)相應(yīng)的規(guī)程直接、及時(shí)的創(chuàng)建正式記錄。確保在執(zhí)行下一步操作前，數(shù)據(jù)不被篡改、刪除或覆蓋。在檢驗(yàn)過程中要求：①檢驗(yàn)員在執(zhí)行操作的同時(shí)應(yīng)立即直接在正式受控的文件中（如批記錄、驗(yàn)證報(bào)告表格等）記錄數(shù)據(jù)和信息，不允許使用廢紙或個(gè)人的記錄本轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)，避免二次轉(zhuǎn)移。特殊情況時(shí)可記錄在白紙上，但需進(jìn)行說明并簽注姓名和日期，附于受控記錄中。②記錄在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)確保要記錄的活動(dòng)有足夠的記錄空間，以保證記錄在第一時(shí)間能夠填寫完整。③記錄的日期應(yīng)該是當(dāng)時(shí)填寫數(shù)據(jù)的實(shí)際日期，不得倒填日期或提前填寫日期。日期和時(shí)間使用同步的時(shí)間來(lái)源（如計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的時(shí)鐘），未經(jīng)授權(quán)的人員不得修改系統(tǒng)時(shí)間。

2.4 數(shù)據(jù)原始性 原始數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核，原始數(shù)據(jù)或真實(shí)副本應(yīng)當(dāng)保存，原始數(shù)據(jù)在保存期內(nèi)應(yīng)當(dāng)容易獲得和讀取。在檢驗(yàn)過程中要求：①記錄人員應(yīng)在紙質(zhì)記錄上直接手工記錄觀察到的數(shù)據(jù)或行為結(jié)果。②記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄的附件保存。③一些不保存電子數(shù)據(jù)或僅有數(shù)據(jù)打印輸出的簡(jiǎn)單電子顯示設(shè)備（如電子天平或pH計(jì)），連接打印機(jī)將數(shù)據(jù)直接打印在紙質(zhì)介質(zhì)上，形成的紙質(zhì)記錄，作為原始數(shù)據(jù)的追溯或佐證，附在相關(guān)主記錄中。④通過參數(shù)設(shè)置、軟件程序計(jì)算生成可顯示的數(shù)據(jù)、曲線或圖譜的儀器/設(shè)備（如塵埃粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、濕熱滅菌柜等），電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時(shí)存在的，以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)，附在相關(guān)記錄中。⑤打印的記錄、圖譜和曲線圖上應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號(hào)和記錄設(shè)備的信息，同時(shí)操作人員應(yīng)在上述打印的記錄、圖譜和曲線圖等上面簽注姓名和日期。⑥記錄中的同一項(xiàng)內(nèi)容需附多張打印條時(shí)，應(yīng)按照時(shí)間順序排列。⑦如使用熱敏紙打印記錄，需復(fù)印后與原始打印記錄共同附于主記錄中。⑧實(shí)驗(yàn)室以紙質(zhì)數(shù)據(jù)作為主數(shù)據(jù)，所有工作站生成的數(shù)據(jù)文件均需打印，附在檢驗(yàn)原始記錄中。各種儀器工作站的電子原始數(shù)據(jù)作為紙質(zhì)數(shù)據(jù)的備份，并定期對(duì)電子數(shù)據(jù)進(jìn)行備份。

2.5 數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性：記錄中填寫的數(shù)據(jù)應(yīng)是正確的、真實(shí)的、完整的、有效的和可靠的。在檢驗(yàn)過程中要求：①記錄的內(nèi)容與上項(xiàng)相同時(shí)應(yīng)重復(fù)抄寫，不得用“…”或“同上”等表示。②數(shù)據(jù)的有效數(shù)字的保留位數(shù)應(yīng)與具體要求保持一致，數(shù)字修約時(shí)按照“四舍六入五成雙”原則。③數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換格式或遷移時(shí)，應(yīng)確認(rèn)數(shù)據(jù)的數(shù)值及含義沒有改變。④勾選項(xiàng)填寫規(guī)則：記錄中涉及有“□”的選擇項(xiàng)，應(yīng)在所選擇項(xiàng)的相對(duì)應(yīng)的方框區(qū)域內(nèi)打勾，形式如“□”；“√”要全部或部分落在方框內(nèi)。其余不選項(xiàng)的“□”不需要作任何標(biāo)記。如有特殊填寫要求的應(yīng)在相關(guān)文件或記錄中另行規(guī)定。⑤記錄中如果有不填寫或不涉及的空項(xiàng)或空頁(yè)應(yīng)“/”掉（對(duì)于表格應(yīng)用對(duì)角線全部填充），必要時(shí)寫上不需要填寫的原因。

3 QC實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控匯總及分析

QC實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控范圍包括檢驗(yàn)記錄審核、電子數(shù)據(jù)審核以及實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)檢查。2018年3月～2019年3月期間，對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)記錄審核檢驗(yàn)記錄和電子數(shù)據(jù)總計(jì)1440份，檢查點(diǎn)7486處，發(fā)現(xiàn)問題303處（如附表）。由附表中的數(shù)據(jù)可見，在日常工作中出現(xiàn)的錯(cuò)誤排在第一位的是檢驗(yàn)記錄書寫錯(cuò)誤，填寫不完全或修改不規(guī)范，排第二位的是檢驗(yàn)異常時(shí)未在電子數(shù)據(jù)中進(jìn)行注釋或注釋不準(zhǔn)確，排第三位的是紙質(zhì)圖譜與電子圖譜不一致。因此，建立QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)控規(guī)程可以在很大程度上減少實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)員的錯(cuò)誤率[1]。

附表 QC實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控出現(xiàn)錯(cuò)誤情況

附圖 月度檢查錯(cuò)誤數(shù)量占比圖

4 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控管理規(guī)范

4.1 檢驗(yàn)記錄審核內(nèi)容如下

4.1.1 對(duì)請(qǐng)驗(yàn)單、初驗(yàn)記錄、取樣記錄、樣品信息進(jìn)行逐項(xiàng)核對(duì)。檢驗(yàn)依據(jù)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。檢驗(yàn)項(xiàng)目完整、記錄填寫完整，無(wú)空項(xiàng)，無(wú)空格，未檢項(xiàng)目應(yīng)注明原因。書寫工整、正確，改錯(cuò)時(shí)應(yīng)用單線劃掉，使原有信息仍清晰可辨，在原有內(nèi)容的旁邊寫上更改后的內(nèi)容，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)說明更改的理由。

4.1.2 譜圖信息完整，數(shù)據(jù)的存貯位置應(yīng)符合規(guī)定，各數(shù)據(jù)符合要求，譜圖上的數(shù)據(jù)在記錄上謄寫無(wú)誤，異常圖譜應(yīng)注明原因。計(jì)算公式、計(jì)算表格使用正確，計(jì)算表格應(yīng)為經(jīng)驗(yàn)證過的表格。

4.1.3 試劑試液、流動(dòng)相、培養(yǎng)基使用正確、在有效期內(nèi)，有相應(yīng)的記錄。必要時(shí)需核對(duì)所用試劑試液、培養(yǎng)基的相關(guān)信息。對(duì)照品溶液、滴定液、標(biāo)準(zhǔn)液、菌液使用正確、在有效期內(nèi)，有相應(yīng)的記錄和使用登記。必要時(shí)需核對(duì)試劑、試液、培養(yǎng)基、對(duì)照品、菌種的相關(guān)信息。核對(duì)檢驗(yàn)記錄中試劑試液、對(duì)照品溶液等配制編號(hào)、有效期、濃度等相關(guān)信息與相應(yīng)配制記錄的一致性。

4.1.4 如涉及到儀器使用，需審核檢驗(yàn)中使用儀器的日志登記情況。接收臺(tái)賬填寫項(xiàng)目完整、清晰、準(zhǔn)確、及時(shí)。色譜柱使用臺(tái)賬填寫項(xiàng)目完整、清晰、準(zhǔn)確、及時(shí)。

4.1.5 有效數(shù)字的修約應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合放行標(biāo)準(zhǔn)，如超過超常限度或工藝用水的警戒限度，應(yīng)有相應(yīng)的處理措施。偏差、OOS、OOT處理應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理，并且在偏差報(bào)告中明確對(duì)本次檢驗(yàn)的處理結(jié)果。

4.1.6 檢驗(yàn)報(bào)告書的信息與請(qǐng)驗(yàn)單和檢驗(yàn)記錄一致。根據(jù)記錄中的簽名能夠追溯至數(shù)據(jù)創(chuàng)建者及修改人員。如審核后發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，待檢驗(yàn)員按要求改正后再審核簽名。

4.2 電子數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤審核

4.2.1 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)形式：實(shí)驗(yàn)室以紙質(zhì)記錄（包括打印色譜圖加人工計(jì)算的混合記錄）形式為主數(shù)據(jù)形式。工作站測(cè)定圖譜，作為電子數(shù)據(jù)按數(shù)據(jù)可靠性要求對(duì)其產(chǎn)生、使用進(jìn)行了權(quán)限管理和審計(jì)追蹤。工作站電子數(shù)據(jù)按要求進(jìn)行積分等處理后打印成紙質(zhì)數(shù)據(jù)并由檢驗(yàn)人員簽字確認(rèn)，同時(shí)在檢驗(yàn)原始記錄中記錄積分等處理內(nèi)容，以這種混合記錄形式用于檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算和判定。

4.2.2 數(shù)據(jù)打印要求：打印成紙質(zhì)數(shù)據(jù)時(shí)，圖譜或數(shù)據(jù)應(yīng)能夠體現(xiàn)原始信息，如樣品信息、時(shí)間、存儲(chǔ)路徑、測(cè)試方法等信息，圖譜應(yīng)清晰可辨。工作站生成的電子數(shù)據(jù)應(yīng)及時(shí)打印成紙質(zhì)數(shù)據(jù)，一般圖譜打印時(shí)間與樣品進(jìn)樣時(shí)間的間隔應(yīng)不超過3個(gè)工作日。

4.2.3 檢驗(yàn)項(xiàng)目所采用的由工作站生成的電子數(shù)據(jù)均需打印，并由檢驗(yàn)人員簽字確認(rèn)，打印后的紙質(zhì)數(shù)據(jù)需附在檢驗(yàn)原始記錄中。

4.2.4 檢驗(yàn)項(xiàng)目未采用的數(shù)據(jù)，需在電子數(shù)據(jù)中注明不采用的原因或偏差編號(hào)。采用變色龍工作站的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，找到該序列數(shù)據(jù)，右鍵單擊序列名稱，選擇“屬性”，在注釋中填入進(jìn)樣不采用的針的序號(hào)和不采用的原因或偏差編號(hào)。其他工作站也應(yīng)在相應(yīng)的備注或注釋位置按上述要求填寫數(shù)據(jù)不采用的原因或偏差編號(hào)。

4.2.5 對(duì)于工作站升級(jí)或儀器更替，需確認(rèn)歷史數(shù)據(jù)是否可以在新的工作站條件下打開，否側(cè)應(yīng)留存舊的工作站用來(lái)讀取存檔數(shù)據(jù)。

4.2.6 每年GMP自檢時(shí)檢查歷史數(shù)據(jù)的可讀性，選擇當(dāng)年和前4年的數(shù)據(jù)各2個(gè)，檢查數(shù)據(jù)是否能被正常讀取，填寫電子備份數(shù)據(jù)可讀性檢查記錄。

4.3 實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)檢查

4.3.1 儀器設(shè)備儀器狀態(tài)標(biāo)識(shí)清晰，在使用儀器狀態(tài)應(yīng)為“正?！保?jì)量標(biāo)識(shí)合格證字跡清晰，儀器處于計(jì)量有效期內(nèi)。儀器使用日志應(yīng)存放于對(duì)應(yīng)儀器設(shè)備旁，填寫內(nèi)容應(yīng)真實(shí)，字跡清晰、易讀，項(xiàng)目填寫完全。更改應(yīng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時(shí)，應(yīng)說明更改的理由。

4.3.2 對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)賬物相符，自中國(guó)食品藥品檢定研究所購(gòu)進(jìn)的對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)品，每季度應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品核查并有記錄，及時(shí)購(gòu)進(jìn)最新批號(hào)對(duì)照品。

4.3.3 對(duì)照品溶液、標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液、試劑試液、流動(dòng)相等均應(yīng)在有效期內(nèi)，且標(biāo)識(shí)清晰準(zhǔn)確。檢驗(yàn)員使用完樣品后應(yīng)及時(shí)歸還于樣品室相應(yīng)位置，不得隨意存放。

5 總結(jié)建立QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)控后的效果

匯總2018年3月～2019年3月期間對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室的每月錯(cuò)誤數(shù)量占檢查總數(shù)比例（如附圖），由附圖中的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性監(jiān)控后，錯(cuò)誤率在2018年8月后基本控制在5%以下，可見實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控可以有效地控制出錯(cuò)率，降低數(shù)據(jù)可靠性風(fēng)險(xiǎn)。通過對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)控，運(yùn)用數(shù)據(jù)可靠性管理原則，嚴(yán)格按照監(jiān)控規(guī)程對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室開展監(jiān)控工作，可以降低檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性的風(fēng)險(xiǎn)。藥品檢驗(yàn)工作的根本目的就是保證人民用藥要安全、有效，藥品檢驗(yàn)工作者必須具備嚴(yán)肅謹(jǐn)慎和實(shí)事求是的工作態(tài)度，熟練、正確的操作技能以及良好的科學(xué)作風(fēng)和職業(yè)道德，才能對(duì)藥品質(zhì)量做出正確的評(píng)價(jià)。