覃浩強 李杰 何奇檀 陳鵬 鐘盛武

【摘 要】：目的 探討口服小劑量格列美脲治療大面積腦梗死腦水腫的有效性及安全性。方法 將60例發(fā)病10小時內的大面積腦梗死患者，隨機分對照組及治療組，治療組在對照組常規(guī)處理方法基礎上口服格列美脲1mg/d，共7天。觀察入院時、7天 、15天頭顱MRI（DWI）梗死灶容積、血肌酐、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、NIHSS評分及90天NIHSS評分。記錄每天空腹及餐后2小時血糖。結果 與對照組相比，治療組7天、15天梗死灶容積變?。≒<0.05）;治療組7天、15天、90天NIHSS評分降低（P<0.05）。結論 口服小劑量格列美脲治療大面積腦梗死腦水腫安全且有效。

【關鍵詞】：大面積腦梗死 腦水腫 格列美脲 NIHSS評分

【中圖分類號】R543【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）07-21--01

大面積腦梗死屬于急性腦梗死的一種特殊類型，其死亡率高，致殘程度嚴重，給社會與家庭帶來嚴重的負擔。目前臨床上多應用甘露醇、高滲鹽水、人血白蛋白脫水降顱壓以減輕腦水腫，但仍有部分患者腦水腫無法控制，出現(xiàn)腦疝甚至死亡，尚無治療大面積腦梗死后腦水腫的理想方法，故有必要尋找新的治療策略。動物實驗及回顧性研究提示磺脲類藥物有可能減輕腦梗死后腦水腫及改善神經功能，治療腦水腫時間窗可達10小時。我院2017年11月至2019年9月，應用口服小劑量格列美脲治療大面積腦梗死，效果良好，安全，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 對象 納入2017年11月至2019年9月在我院及藤縣人民醫(yī)院神經內科住院的急性大面積腦梗死患者60例，治療組和對照組各30例。入選標準：發(fā)病10小時內急性腦梗死;年齡大于18歲且小于80歲;經頭顱MRI檢查確診，符合Ad-amas分類法標準：梗死面積直徑>3cm并累及腦部解剖部位的2支血管主干供應區(qū)。排除標準：合并有嚴重心臟、肝、腎、呼吸或血液功能障礙;已進行溶栓治療;去骨瓣手術治療患者。兩組基線資料無明顯差異（表1）。

1.2 方法 將60例急性大面積腦梗死患者按數(shù)字隨機法隨機分為對照組30例及治療組30例。頭顱MRI彌散加權成像（diffusion-weighted imaging， DWI），應用pullicino公式V=∏/6×a×b×c×m計算梗死灶容積（其中“a”表示最大梗死面積斷面的最大直徑，“b”表示最大梗死面積斷面中與最大直徑垂直的最大距離，“c”表示梗死累計的層數(shù)，“m”表示層厚），行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale ，NIHSS）評分。對照組：常規(guī)護理、頭部抬高30度，吸氧。吞咽障礙者予以鼻飼。常規(guī)甘露醇靜脈滴注脫水降顱壓，改善血循環(huán)，清除自由基，胃粘膜保護，亞低溫觀察。治療組：在對照組處理基礎上，每天早上口服（吞咽障礙者予以鼻飼）格列美脲1mg，共7天。觀察兩組入院時、15天、90天NIHSS評分及入院時、7天、15天梗死灶容積。記錄治療前后血清肌酐、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、空腹血糖及餐后血糖等，評估藥物不良反應。

1.3統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理，正態(tài)分布計量資料采用`X±S表示，偏態(tài)分布定量數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。正態(tài)計量資料兩組間比較用t檢驗，多組比較采用重復測量方差分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 NIHSS評分比較 入院時兩組患者NIHSS評分差異無統(tǒng)計意義（t=-0.34，p=0.73）;治療15天、治療90天時，治療組NIHSS評分較對照組降低（表2）。

2.2 腦梗死容積比較 入院時治療組與對照組腦梗死容積無明顯差異（t=-0.78，p=0.44），治療7天、15天時，治療組腦梗死容積較對照組縮?。ū?）。

2.3 不良反應 治療組有1例血糖監(jiān)測有一過性低于2.8mmol/L現(xiàn)象，及時靜注葡萄糖，能及時糾正低血糖，無不良后果，對照組無低血糖現(xiàn)象。治療前后兩組患者血肌酐、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶無明顯異常變化。

3 討論

大面積腦梗死致死原因主要是腦水腫導致腦疝形成，繼發(fā)呼吸衰竭。腦水腫可分為細胞毒性水腫和血管源性水腫兩大類。目前研究表明腦水腫形成機制主要有：細胞內Ca2+超載、自由基損害、興奮性氨基酸的神經毒性作用、水通道蛋白Q4、基質金屬蛋白酶表達異常及巨噬細胞炎性蛋白-2誘導的炎癥反應。還有一些相關的離子通道作用異?？赡芘c腦水腫機制相關，主要包括Na+-K+-2C1-共轉運蛋白;磺酰脲類受體（SUR1）調節(jié)的非選擇性陽離通道SUR1-regulated ，NCCa-ATP通道Na+-H+交換蛋白等。其中SUR1-regulated NCCa‐ATP通道在腦水腫形成具有很重要作用，其活化后介導陽離子和水內流，同時，SUR1-TRPM4通道的活化引起基質金屬蛋白酶-9（MMP‐9）表達上調，破壞微血管，使血管通透性增加，管腔內成分外滲，導致腦水腫?；请孱愂荏w1（sulfonylurea receptor 1， Sur1）抑制劑選擇性抑制Sur1- Trpm4通道活化，減輕腦水腫，從而起到神經功能保護作用。其減輕腦水腫的機制主要有：（1）防止Na+、CI-和水的病理性內流，減輕神經血管單位細胞水腫;（2）防止神經細胞內發(fā)生嚴重鈣超載，減少神經細胞壞死和凋亡;（3）抑制炎癥反應對神經細胞的損傷【15-16】。

動物實驗表明小劑量格列本脲注射劑治療對三種（血栓栓塞模型，永久性縫合線閉塞模型和臨時性縫合線閉塞模型）缺血性中風大鼠模型具有明顯減輕腦水腫的作用【3】。甚至有動物研究表明小劑量格列本脲注射劑治療小鼠大面積腦水腫的作用優(yōu)于去骨瓣減壓術。實驗顯示，即使在腦缺血10小時后靜脈應用格列本脲，也可以使大腦中動脈梗死惡性腦水腫大鼠模型24小時時大腦半球腫脹程度降至8%，48小時死亡率降至12%，顯著改善神經功能。Kunte 等對缺血性卒中發(fā)病24 h內住院的糖尿病患者進行了回顧性分析，亦表明口服第2代磺脲類藥物（格列本脲、格列美脲或格列波脲），能顯著改善腦卒中預后。Kimberly等研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈應用格列本脲72小時可以減輕缺血性腦卒中患者的腦水腫程度并降低了血液MMP-9水平。有臨床研究表明，應用小劑量格列苯脲注射劑在發(fā)病10小內大腦半球大面積腦梗死，具有減輕腦水腫作用，明顯改善患者90天NIHSS評分，無低血糖等不良反應。

目前尚無關于口服磺脲類藥物治療腦梗死后腦水腫的臨床研究。格列苯脲和格列美脲均為磺脲類受體1抑制劑（SUR1），后者的降糖效果與前者相當，但低血糖的發(fā)生率顯著低于前者，故本研究探索性應用口服小劑量格列美脲治療急性大面積腦梗死，結果表明其具有減輕腦水腫，改善神經預后的作用，無明顯不可控副作用。但由于納入的病例數(shù)較少，還需納入更大樣本量進一步研究證實。

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