呂天嬌， 李凌燕， 張 弘， 張 華， 李清麗， 鄧偉明， 段秋霞， 郜俊清，劉宗軍

經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（catheter-based renal sympathetic denervation,RDN）是近年發(fā)展的治療難治性高血壓新技術(shù)。 Symplicity HTN-1 和HTN-2 等臨床研究表明,RDN 可有效降低難治性高血壓患者血壓［1-3］,但HTN-3 研究結(jié)果卻顯示RDN治療難治性高血壓并未取得顯著的降壓效果［4］。RDN 治療難治性高血壓有效性出現(xiàn)爭議。隨后一項全球Symplicity 注冊研究共納入1 000 例患者,結(jié)果表明RDN 可安全有效地降低難治性高血壓患者總體血壓水平［5］。因此,手術(shù)方式或消融器械改進是否對RDN 降壓起著決定性作用, 需要進一步臨床試驗驗證。SPYRAL 研究中亞組分析表明,腎動脈主支＋分支消融相比單純腎動脈主支消融的降壓效果更好［6］。本研究前瞻性觀察分析腎動脈分支＋主支消融與單純腎動脈主支消融治療難治性高血壓的效果,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計與入組和排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究為單中心、 前瞻性隨機對照臨床試驗,所有患者來源于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院。 患者入組標(biāo)準(zhǔn):①18～80 歲難治性高血壓病；②至少服用4 周以上降壓藥物；③自愿參加本研究。難治性高血壓定義:服用3 種或3 種以上降壓藥物（含一種利尿劑）血壓仍未達標(biāo)（＞140/90 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa）［7］。 排除標(biāo)準(zhǔn):①有腎動脈狹窄病史或影像學(xué)檢查提示腎動脈狹窄； ②腎小球濾過率（GFR）＜45 mL·min-1·1.73 m-2；③伴1 型糖尿?。虎馨閲?yán)重心臟瓣膜疾??； ⑤懷孕或在研究過程中計劃懷孕；⑥6 個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死和腦血管意外； ⑦節(jié)段性血壓（SBP）＜100 mmHg；⑧腎動脈主支與分支成角＞90°,分支直徑＜2 mm；⑨不適合分支消融。

1.2 分組

采用隨機信封法進行分組,所有患者完成腎動脈造影后, 隨機分為單純主支消融組和主支＋分支消融組。

1.3 手術(shù)過程

入組患者術(shù)前嚼服腸溶阿司匹林300 mg 或氯吡格雷300 mg,術(shù)中靜脈注射普通肝素6 000～8 000 U。 右側(cè)腹股溝處備皮,消毒,穿刺股動脈,置入7 F 血管鞘；JR4 導(dǎo)管行左右腎動脈造影,置入7 F LIMA 指引導(dǎo)管至左右腎動脈開口, 置入6 F 微孔灌注腎動脈射頻消融導(dǎo)管,通過39D-72X 型射頻消融儀（美國強生醫(yī)療器械公司）分別在左右腎動脈以溫控模式（6～15 W,43℃）行螺旋式消融,左右腎動脈主干各消融4～6 個點（相鄰消融點間隔0.5 cm）,每個點有效消融時間為60 s（主支＋分支消融組在此基礎(chǔ)上,在每個腎動脈1 級分支（分支直徑＞2 mm）再取1～3 個點消融）；術(shù)后復(fù)查腎動脈造影。

1.4 觀察指標(biāo)

本研究計劃隨訪2 年,觀察記錄患者基本資料（性別、年齡、伴發(fā)疾病、用藥情況）,手術(shù)相關(guān)參數(shù)（消融點數(shù)、溫度、平均能量）,術(shù)前、術(shù)后各24 h 動態(tài)血壓。 術(shù)后患者每3 個月至門診隨訪1 次,記錄診室血壓。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。 符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示,兩組間比較用獨立樣本t 檢驗,各組治療前后比較用配對t檢驗。 重復(fù)測量計量資料用多因素方差分析。 不符合正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25,P75）表示,兩組間比較用Mann-Whitney U 秩和檢驗, 治療前后比較用Wilcoxon 秩和檢驗。 計數(shù)資料采用χ2檢驗,以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

60 例難治性高血壓病患者RDN 手術(shù)均獲成功。單純主支消融組失訪1 例, 其余59 例完成2 年隨訪。 兩組患者基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。主支＋分支消融組手術(shù)消融點數(shù)與單純主支消融組相比呈顯著增加趨勢（P＜0.001）；兩組術(shù)中溫度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,主支＋分支消融組平均能量顯著低于單純主支消融組（P＜0.05）（表2）。 兩組患者術(shù)前、術(shù)后6 個月肌酐水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。 兩組患者術(shù)后動態(tài)血壓均較術(shù)前下降（P＜0.05）（表4）。 術(shù)后3～12 個月期間主支＋分支消融組診室血壓, 顯著低于單純主支消融組（P＜0.001）,術(shù)后15～24 個月兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（圖1） 。

表1 兩組患者臨床基本資料

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)參數(shù)指標(biāo) x±s

表3 兩組患者肌酐情況 μmol/L, x±s

表4 兩組患者動態(tài)血壓監(jiān)測比較 mmHg*, x±s

3 討論

RDN 術(shù)是近年發(fā)展的治療難治性高血壓新技術(shù),通過射頻消融選擇性靶向損毀腎交感神經(jīng)達到治療目的［8］。 臨床試驗研究結(jié)果顯示,RDN 術(shù)可有效降低難治性高血壓患者血壓［9］。 本前瞻性隨機對照研究結(jié)果也表明,RDN 術(shù)可明顯降低受試者血壓。 雖 然Symplicity HTN-3 研 究 結(jié) 果 陰 性［4］引 發(fā)RDN 術(shù)治療難治性高血壓有效性爭議,但是并不能武斷否定RDN 術(shù)［10］。 該研究中存在參與中心過多,單中心入組病例較少,導(dǎo)管系統(tǒng)、設(shè)備單一,設(shè)置參數(shù)固定等問題, 且參與中心缺乏既往開展RDN 手術(shù)經(jīng)驗,因此可能并未真正反映該技術(shù)治療難治性高血壓的效果。 本研究與該研究相比,采用微孔灌注導(dǎo)管并引入分支消融方案,結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后診室血壓和24 h 動態(tài)血壓均較術(shù)前顯著下降,術(shù)后3～12 個月腎動脈主支＋分支消融組患者降壓效果明顯,但更長時間隨訪觀察,與單純腎動脈主支消融組患者的降壓效果無明顯差別。

圖1 兩組患者診室血壓隨訪情況

目前國內(nèi)外實施RDN 術(shù)治療難治性高血壓,多采用單純腎動脈主支消融方式。 本研究中主支＋分支消融組消融點數(shù)較單純主支消融組有增多趨勢, 術(shù)后3～12 個月期間主支＋分支消融組診室血壓較單純主支消融組有明顯下降（P＜0.05）。動物實驗表明,腎動脈主支＋分支消融后,組織中去甲腎上腺素含量下降最顯著［11］。 因而這可能是主支＋分支消融組患者血壓降低更明顯的原因。Symplicity 研究亞組分析結(jié)果表明, 主支＋分支消融后降低診室血壓和動態(tài)血壓的效果均較單純主支消融明顯［12］。 因此合適的手術(shù)方案可能是決定RDN 術(shù)降壓效果的關(guān)鍵之一。 Fengler 等［13］報道采用主支＋分支消融治療25 例難治性高血壓患者并與單純主支消融作對比,結(jié)果顯示兩組基線血壓水平無差異,但3 個月后主支＋分支消融組血壓下降更明顯,主支＋分支消融可獲得更多消融點數(shù),這利于交感神經(jīng)阻斷。 本研究結(jié)果與之相似。 本研究結(jié)果顯示, 術(shù)后3～12個月兩組基線水平相同患者中主支＋分支消融者血壓下降更明顯, 但15～24 個月后兩組血壓無明顯差異且均有所上升。 這種現(xiàn)象在既往研究報道中均未提及,可能是隨訪觀察時間較短的緣故。 本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者血壓在較長時間隨訪中無明顯差異,推測可能與神經(jīng)系統(tǒng)反饋復(fù)蘇有關(guān),尚需進一步研究證實。

本研究是RDN 術(shù)主支消融與主支＋分支消融前瞻性、隨機對照的遠期研究,但作為單中心研究樣本量少,因此對結(jié)果可能產(chǎn)生偏移。 有待進一步更大樣本的多中心隨機對照研究驗證。

本研究結(jié)論認為, 腎動脈主支＋分支消融術(shù)治療難治性高血壓安全有效,但遠期隨訪中與單純主支消融相比無明顯優(yōu)勢。