費(fèi) 倫， 郭金友， 鄭家平， 梅偉東， 韓瑞雪， 沈劍英

骨轉(zhuǎn)移瘤是惡性腫瘤經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至骨組織引起的以骨損害、伴癌性疼痛為主要表現(xiàn)的惡性腫瘤,原發(fā)腫瘤以肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、腎癌、乳腺癌為多見(jiàn),主要累及骨盆、脊柱、肋骨、胸骨等［1-2］。近年來(lái)隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)展,有部分學(xué)者在治療癌痛患者時(shí)針對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌灶實(shí)施了125I 放射性粒子植入術(shù),取得了較好的療效。 放射性粒子植入是通過(guò)立體定向系統(tǒng),將放射性粒子準(zhǔn)確植入腫瘤內(nèi),其發(fā)出的短距離射線能最大限度地殺傷腫瘤,且對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷很?。?］。 本研究通過(guò)選取部分骨轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行125I 放射性粒子植入術(shù)治療, 并與僅行藥物治療的骨轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行比較,從而評(píng)估該治療方法的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例來(lái)源 2015 年1 月至2017 年8 月因骨轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致癌痛而入住我院介入科和合作醫(yī)院介入科的患者54 例,按入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)將30 例患者設(shè)為治療組, 行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺放射性粒子125I 植入治療。 24 例患者設(shè)為對(duì)照組,予藥物鎮(zhèn)痛等支持對(duì)癥治療。兩組患者性別、年齡、治療前疼痛分級(jí)（按NRS 評(píng)分0、1～3、4～6、7～10 分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)）、功能分級(jí)（按KPS 評(píng)分分為≤70 組和≥80 組）比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表1。

病例入選標(biāo)準(zhǔn):①均經(jīng)病理、CT 或MRI 證實(shí)為晚期的骨轉(zhuǎn)移瘤患者； ②不能手術(shù)或不愿手術(shù)治療者； ③不能耐受外放射治療或外放射治療后未控制者；④不愿意行外放射治療者；⑤均存在癌性疼痛,NRS 評(píng)分均＞3 分；⑥KPS 評(píng)分均≥60 分；⑦告知患者和家屬并簽署知情同意書(shū)。 排除標(biāo)準(zhǔn):①惡液質(zhì)、全身衰竭,KPS 評(píng)分＜60 分； ②腫瘤部位有活動(dòng)性出血、壞死或潰瘍,或合并全身感染；③病灶范圍廣泛；④?chē)?yán)重糖尿??；⑤合并嚴(yán)重精神類(lèi)疾病患者；⑥有麻醉禁忌患者； ⑦伴有嚴(yán)重病理性骨折或截癱的患者；⑧預(yù)計(jì)生存期≤3 個(gè)月；⑨依從性差的患者。

表1 兩組一般資料

1.1.2 分組

1.1.2.1 治療組:男22 例,女8 例,年齡31～74 歲,平均（56.5±10.9）歲,共植入粒子1 581 粒,平均每例植入（52±6）粒。 患者原發(fā)腫瘤為肝癌9 例、肺癌7例、直腸癌4 例、食管癌2 例、甲狀腺癌、胸腺癌、腎癌、頸椎纖維肉瘤、盆腔惡性腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、面部惡性腫瘤各1 例,轉(zhuǎn)移病灶部位詳見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較

1.1.2.2 對(duì)照組:男15 例,女9 例,年齡47～88 歲,平均（61.9±12.6）歲?；颊咴l(fā)腫瘤為肺癌5 例、乳腺癌4 例、前列腺癌3 例、肝癌2 例、鼻咽癌2 例、直腸癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、胸腺癌、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤、子宮平滑肌肉瘤各1 例。

1.1.3 儀器設(shè)備 計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment plan system,TPS）, 珠海市和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司提供,放射性粒子治療三維治療計(jì)劃系統(tǒng)和質(zhì)量驗(yàn)證系統(tǒng)（HGGR-2000）。 植入針為直徑18G的日本八光PTC 穿刺針,植入器為全封閉防輻射連擊式植入器,每個(gè)植入器內(nèi)裝30 顆粒子。125I 放射性粒子,天津賽德生物制藥有限公司生產(chǎn)的125I 粒子（6711型）,為外包鈦的密封圓柱體,大小為4.5 mm×0.8 mm,半衰期59.7 d,平均光子能量27～35 KeV,組織間有效作用直徑1.7 cm,初始劑量率7 cGy/h,臨床治療用單個(gè)125I 粒子活度為0.6～0.8 mCi,經(jīng)高壓干熱消毒后使用。 西門(mén)子單排螺旋CT 掃描儀。

1.2 方法

CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺放射性粒子125I 植入治療操作方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 入組患者首先簽訂知情同意書(shū)。其次完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查, 把靶病灶的CT 掃描數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)立體TPS 計(jì)劃系統(tǒng)制定治療計(jì)劃。 按照粒子數(shù)目和活度訂購(gòu)相應(yīng)粒子數(shù)目。 做好術(shù)前準(zhǔn)備,并準(zhǔn)備好射線防護(hù)用具等。

1.2.2 植入方法 根據(jù)術(shù)前TPS 計(jì)劃系統(tǒng)指導(dǎo)布源,所有病灶均在CT 引導(dǎo)下布陣植入125I 粒子。 術(shù)前根據(jù)腫瘤位置選取仰臥位或俯臥, 經(jīng)CT 掃描定位、體表標(biāo)記后,常規(guī)消毒鋪巾,采用2%利多卡因局部麻醉, 用注射針頭再次CT 掃描核實(shí)穿刺點(diǎn)位置和角度,根據(jù)注射針頭導(dǎo)向和進(jìn)針長(zhǎng)度需要采用15 cm 長(zhǎng)的穿刺針進(jìn)針到達(dá)靶部位,穿刺針遠(yuǎn)側(cè)到達(dá)腫塊邊緣5 mm 左右, 植入粒子, 按間距0.5～1 cm布源。術(shù)后行CT 掃描并將圖像輸入TPS 進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2.3 術(shù)后處理 嚴(yán)密觀察血壓、心率等生命體征12 h,酌情給予抗感染、止血、對(duì)癥等治療。定期進(jìn)行血常規(guī)、生化等檢查,記錄與不良反應(yīng)相關(guān)的癥狀。

1.2.4 療效評(píng)估 分別評(píng)估治療前和治療后1 個(gè)月的NRS 評(píng)分、KPS 評(píng)分以及血清ALP 水平；術(shù)后2 個(gè)月復(fù)查CT 或MR,評(píng)估病灶縮小范圍；觀察并記錄粒子植入的并發(fā)癥。 比較兩組的疼痛治療有效率（NRS 評(píng)分）、功能狀態(tài)改善有效率（KPS 評(píng)分）、以及病灶治療療效的差異,比較治療組治療前后的血清堿性磷酸酶（ALP）變化。

1.2.5 疼痛評(píng)估 疼痛程度評(píng)估采用0～10 數(shù)字評(píng)分法（NRS）,由患者自我評(píng)估疼痛程度。 按NRS評(píng)分進(jìn)行疼痛分級(jí):Ⅰ級(jí),0 分,為無(wú)疼痛,Ⅱ級(jí),1～3 分,為輕度疼痛,Ⅲ級(jí),4～6 分,為中度疼痛,Ⅳ級(jí),7～10 分,為重度疼痛。疼痛治療有效評(píng)價(jià):疼痛消失或疼痛分級(jí)下降2 級(jí)者為顯效,疼痛分級(jí)下降1 級(jí)者為有效,疼痛分級(jí)無(wú)下降或上升者為無(wú)效。止痛有效:疼痛評(píng)分降低50%以上或/和鎮(zhèn)痛藥物用量減少50%以上至少持續(xù)4 周。

1.2.6 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 評(píng)估癌癥患者的生活質(zhì)量采用KPS 評(píng)分,即功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),一般KPS 評(píng)分80 分以上為非依賴(lài)級(jí),即生活自理；50～70 分為半依賴(lài)級(jí),即生活半自理；50 分以下為依賴(lài)級(jí),生活需要?jiǎng)e人幫助。功能狀態(tài)改善有效為KPS 評(píng)分改善至少20 分以上且持續(xù)4 周。

1.2.7 血清ALP 水平變化 監(jiān)測(cè)治療組粒子植入前和植入后1 個(gè)月血清ALP 水平。

1.2.8 近期病灶療效評(píng)價(jià) 采用WHO 實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),CR,痊愈:腫瘤完全消失,維持4 周；PR,好轉(zhuǎn):腫瘤總面積縮小≥50%,維持4 周；SD,病情穩(wěn)定:變化介于PR 和PD 之間；PD,病情進(jìn)展:腫瘤總面積增加≥25%。 臨床評(píng)估有效為CR+PR+SD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行分析, 計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn),計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用配對(duì)t 檢驗(yàn),P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后功能狀態(tài)、癌痛癥狀改善

治療組的功能狀態(tài)改善有效率為60%,高于對(duì)照組的29.2%；治療組的鎮(zhèn)痛顯效率為36.7%,高于對(duì)照組的4.2%；治療組治療后血清ALP 水平降低,均P＜0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組病灶大小變化

根據(jù)表3,治療組的臨床有效率為93.3%,高于對(duì)照組的8.3%,χ2=39.015,P＜0.001,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＜0.05。

表3 兩組病灶大小范圍評(píng)價(jià)變化的比較 例（%）

2.3 不良反應(yīng)和并發(fā)癥

治療組手術(shù)過(guò)程順利,術(shù)后第2 日有5 例出現(xiàn)發(fā)熱,3 例出現(xiàn)穿刺部位少量出血,給予藥物等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。 未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率是骨原發(fā)惡性腫瘤的35～40 倍。 癌性疼痛是骨轉(zhuǎn)移瘤患者的突出癥狀,表現(xiàn)為局部疼痛和壓痛,疼痛嚴(yán)重者難以忍受,尤其脊柱腫瘤患者,疼痛和脊髓受壓引起運(yùn)動(dòng)和大小便功能障礙,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間［4-5］。 晚期惡性腫瘤約75%出現(xiàn)癌性骨痛,對(duì)于如何有效緩解惡性骨腫瘤引起的疼痛,一直是臨床醫(yī)生經(jīng)常需要思考的難題。

目前,骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛一般以藥物、化療或外放射治療為主。 基于患者的總體狀況及生存期考慮,手術(shù)治療一般不作為首選。 外照射治療是骨轉(zhuǎn)移瘤的傳統(tǒng)治療方式,其雖可以在短時(shí)間內(nèi)減輕患者的痛苦, 但也會(huì)給患者帶來(lái)多種不良反應(yīng),如惡心、便秘、周?chē)Ｆつw組織損傷等［6］。 而125I 粒子恰恰因?yàn)榫哂歇?dú)特的放射物理學(xué)和放射生物學(xué),比如植入后靶區(qū)適型性好, 能持續(xù)達(dá)到根治劑量,并且對(duì)周?chē)＝M織損傷較小,因此對(duì)患者的功能狀態(tài)改善有效率和鎮(zhèn)痛顯效率多取得很好的療效。

目前125I 粒子確切的止痛機(jī)制不明, 可能與以下作用有關(guān),125I 粒子在衰變過(guò)程中持續(xù)不斷的釋放低能量的γ 射線,利用這種射線使其癌細(xì)胞的DNA雙鏈遭到破壞,因其持續(xù)性,可不斷地殺傷腫瘤干細(xì)胞,再經(jīng)過(guò)足夠的半衰期累積,使癌細(xì)胞的繁殖能力喪失,從而起到抑制癌細(xì)胞的作用。 并使腫瘤體積縮小,減輕腫瘤表面張力及及對(duì)周?chē)窠?jīng)血管及軟組織的壓迫［7］。在殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí),接受電離輻射區(qū)域的毛細(xì)血管減少20%-30%.血液灌注的減少進(jìn)一步導(dǎo)致氧飽和度降低。 局部缺血缺氧、酸中毒、氧自由基增多等影響酶系統(tǒng), 可改變細(xì)胞代謝,導(dǎo)致細(xì)胞水腫,線粒體腫脹,最終影響蛋白質(zhì)合成。 電離輻射還可直接導(dǎo)致神經(jīng)纖維軸突及神經(jīng)鞘破壞。對(duì)于輻射周?chē)鷧^(qū)域的神經(jīng)纖維,正常結(jié)果有時(shí)仍可保留。 然而在離電離輻射更遠(yuǎn)的區(qū)域,可逐漸觀察到廣泛的纖維攣縮和瘢痕形皮。 若以上變化持續(xù)出現(xiàn),神經(jīng)元內(nèi)部/外部的微循環(huán)會(huì)被破壞,最終導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)異常,從而阻斷疼痛傳導(dǎo)［8-9］。

從不良反應(yīng)考慮,放射性粒子植入與傳統(tǒng)化療相比,無(wú)明顯不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、器官毒性及周?chē)窠?jīng)病變等； 與放療相比,125I 粒子植入具有定位準(zhǔn)確、輻射劑量適中、 手術(shù)過(guò)程簡(jiǎn)單、對(duì)正常組織創(chuàng)傷小等優(yōu)勢(shì)［10-11］；并可明顯改善患者生活質(zhì)量。

此次研究, 治療組術(shù)后骨轉(zhuǎn)移瘤病灶范圍有2例進(jìn)展,考慮患者病情進(jìn)展,發(fā)展迅速,因此要及時(shí)根據(jù)CT 檢查的結(jié)果, 使用TPS 計(jì)算靶區(qū)及相鄰正常組織的劑量分布,必要時(shí)可行補(bǔ)充治療,在入組時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)免疫組化、CT 影像檢查等加以考慮。

在本研究中,隨訪1～2 個(gè)月后,通過(guò)對(duì)54 例骨轉(zhuǎn)移患者的NRS、KPS、 血清ALP 水平的療效觀察,治療組術(shù)后患者精神狀態(tài)、食欲、睡眠、乏力等癥狀較術(shù)前顯著改善,疼痛評(píng)分明顯降低,病灶范圍明顯進(jìn)展率較低,操作安全,未出現(xiàn)脊髓放射性損傷、病理性骨折等嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥。 總的來(lái)說(shuō),125I 粒子植入治療骨腫瘤所致疼痛的有效率高,亦能改善患者生活質(zhì)量,因此在臨床上在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下是一項(xiàng)值得推廣的技術(shù)。