葛恩會，劉 濤

（廣東藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，廣東省生物活性藥物研究重點實驗室，廣東 廣州 510006）

魚鰾是硬骨魚類中位于消化管與脊柱之間的囊狀物，生物學(xué)功能包括調(diào)節(jié)比重輔助升降、輔助呼吸、水壓與聲音傳遞、感覺功能等，其別名眾多，如魚膠、魚肚、魚白、江鰾、魚泡等，嶺南地區(qū)魚鰾干制品俗稱花膠，素有“海洋人參”之喻，與鮑魚、燕窩、魚翅齊名；依據(jù)來源不同，其商品名有白花膠、鳘魚膠、黃花膠等［1-5］。人們對魚鰾藥用價值的認識不斷更新和加深，目前中醫(yī)藥領(lǐng)域普遍認為其味甘性平，可滋陰養(yǎng)血、補腎固精等。

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，魚鰾成分提取分離、結(jié)構(gòu)表征、活性評價等研究不斷涌現(xiàn)，進一步確證了其多肽、多糖等成分具有廣泛且獨特的生物活性，如改善男女不孕不育、抗高血壓、抗氧化、增強免疫活性等，2018 年12 月正式施行的食品安全國家標準（膠原蛋白肽GB 31645—2018）中明確，魚鰾為膠原蛋白肽生產(chǎn)原料。本文在理清魚鰾功效發(fā)展歷史的基礎(chǔ)上，對其進行更深入的生物活性評價和機制研究，對相關(guān)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展和相關(guān)產(chǎn)品深度開發(fā)具有重要意義。

1 功效溯源

明朝以前的唐朝、五代、金朝、元朝用魚鰾來治療各種濕瘡、出血性疾病、破傷風(fēng)類疾病，至明末，對其功效的認識進一步擴展，主要為補腎益精、滋養(yǎng)筋脈、散淤消腫等［3，6-7］，見表1。

現(xiàn)今，田淑霄等［8］依據(jù)《傅青主女科》“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)原非血，乃天一之水，出自腎中”和《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科》“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸”的記載，并結(jié)合其56 年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗認為：“腎虛精虧導(dǎo)致卵子難以發(fā)育和成熟，這是不孕癥和排卵功能障礙的根本原因”。魚鰾可生精補髓，助孕助育，故將其推崇為“生精三藥”之一應(yīng)用于臨床不孕不育，效果顯著。

朱廣仁等［9］以自制黃魚鰾膠丸治療兒童遺尿癥35 例，1 個月內(nèi)痊愈者21 例，2 個月內(nèi)又有痊愈者11 例，見效者3 例，認為其病因為小兒稚陽稚陰體，腎氣補充，腦髓未健之故，而本藥乃血肉有情之物，極具營養(yǎng)，又膠粘固攝，專益腎填精，固攝下元。

樸晉華等［10］證實，魚鰾補腎益精丸可減輕腎陽虛模型大鼠精囊、前列腺、包皮腺等附性器官的萎縮，也能縮短電刺激引發(fā)陰莖勃起的潛伏期，同時改善神經(jīng)性性功能障礙小鼠性功能，從而提高雄性小鼠的生育能力；在臨床上口服此藥治療108 例腎陽虛癥患者，發(fā)現(xiàn)總顯效率為38.88%，有效率為42.59%，總有效率為81.47%，證實了其補腎壯陽功效。

2 臨床應(yīng)用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，魚鰾對男性益腎生精，女性赤白帶下、閉經(jīng)、崩漏、乳汁分泌不足等也頗有療效，并且對腫瘤也有一定的治療作用［11-13］。

吳建淮等［14］發(fā)現(xiàn)，魚鰾補腎丸可明顯降低120 例男性不育患者精子DNA 碎片率，通過修復(fù)損傷精子DNA 來提高精子質(zhì)量，從而改善生育能力；有效治療男性性腺功能減退而引起的勃起功能障礙，從而改善性生活質(zhì)量。魚鰾補腎丸的要成分是魚鰾膠，其富含多種氨基酸，其中L-精氨酸是在一氧化氮合酶-一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷通路中合成NO 的前體物質(zhì)，可促進環(huán)磷酸鳥苷生成松弛海綿體血管平滑肌，使海綿體內(nèi)血液充盈，加強陰莖勃起［15-16］。

衛(wèi)建立等［17］以魚鰾補腎湯治療男性不育癥165 例，其中治愈89 例，顯效39 例，有效23 例，總有效率為92%，治療率為54%，并指出該方在改善下丘腦-垂體-睪丸性腺軸的功能、提高精子質(zhì)量、增加精子活力和數(shù)量等方面有獨特療效，可用于治療性功能障礙。

表1 魚鰾功效歷史溯源

在多個治療不孕不育的專利中，其所含成分之一就是魚鰾，臨床上治愈了多名不孕不育的患者［18-19］。魚鰾膠可通過補腎來促使卵巢分泌相應(yīng)激素，再反饋到垂體和下丘腦，調(diào)整性腺軸，從而恢復(fù)機能，月經(jīng)逐漸來潮、排卵而能受孕［13］。

楊集群等［20］以魚鰾二仙愈精湯治療68 例精子異?；颊?，其中痊愈27 例，臨床治愈19 例，有效16 例，痊愈率為40%，總有效率為91%，其中3 例無精患者在精液常規(guī)檢查中精子數(shù)量明顯上升，精子成活率達25%以上，精子活力均達到Ⅱ級以上，而且報道魚鰾具有雄性激素作用，可提升性腺功能及精液分泌，有益于改善生殖內(nèi)環(huán)境，為精子提供所需的能量。

韓福謙等［21］發(fā)現(xiàn)，魚鰾活血生精丸治療少弱精子癥效果明顯，而且無明顯不良反應(yīng)。現(xiàn)代藥理研究證實，活血化瘀類藥物可改善組織缺血、缺氧，從而使睪丸、前列腺、精索靜脈叢血循環(huán)功能改善，加強生精細胞的功能，有益于精子產(chǎn)生及其活力提高。

3 有效成分

魚鰾富含膠原蛋白，是一種高蛋白、低熱量、低脂肪的藥食兩用品，還含有粘多糖、維生素（如維生素A、維生素D、維生素E 等），其中維生素E 含有量最高，以及鈣、鋅、鐵、硒等多種微量元素，其中鈣含有量最高。如今，大多數(shù)魚鰾為干制品，其蛋白質(zhì)含有量約為75%～80%，總糖含有量約為4%～5%，脂肪含有量為為0.2%～4.0%［22-29］。

3.1 膠原蛋白及其活性肽 魚鰾酶解蛋白中釋放的生物活性肽顯示出多種生物活性，包括抗高血壓、抗氧化、增強免疫活性。目前，抗氧化肽由于其顯著的作用而引起了極大關(guān)注。

基于凝膠電泳圖譜，證實了從魚鰾中提取出的酸溶性膠原蛋白（ASC）、胃蛋白酶可溶性膠原蛋白（PSC）均主要由兩個α-鏈（α1、α2）組成，為I 型膠原。傅里葉變換紅外光譜表明，兩者紅外光譜相似，并存在三螺旋結(jié)構(gòu)，而且前者有更多的氫鍵和分子間交聯(lián)，它們在pH 2、NaCl濃度小于2% 的條件下表現(xiàn)出高溶解性；兩者變性溫度（Td）分別為24.7、26.7 ℃，而且與哺乳動物膠原蛋白相比明顯更低，同時后者黏度略高于前者；兩者在1.5 mol/L NaCl 條件下表現(xiàn)出較高的原纖維形成能力，而且在掃描電子顯微鏡下呈現(xiàn)出不規(guī)則、致密、卷曲、長絲連接的片狀薄膜。另外，內(nèi)部組織（游泳膀胱和骨骼）PSC 的熱穩(wěn)定性略高于外部組織（鰭，鱗片和皮膚）［30-35］。

有研究表明，從魚鰾膠原蛋白中提取的活性肽以濃度依賴性顯示出對DNA 損傷的保護作用，并可延長小鼠游泳時間；增加肌肉葡萄糖（9.4%～115.2%）、肝糖原（35.7%～157.3%）水平，降低血尿素氮（16.4%～22.4%）、乳酸（13.9%～20.1%）、丙二醛（28.0%～53.6%）水平；增強乳酸脫氫酶活性，以清除過量乳酸而緩解體力疲勞；增加了超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，從而減少小鼠的活性氧（ROS）損傷［36］。

Pro-Ala-Tyr（PAY）是從鮭魚胸鰭水解產(chǎn)物中提取出的一種抗炎肽，可通過抑制NO/iNOS、PGE2/COX-2 途徑來表現(xiàn)出抗炎作用［37］。鮭魚副產(chǎn)物中純化出一種抗氧化八肽Phe-Leu-Asn-Glu-Phe-Leu-His-Val，對DPPH、磺酸類陽離子自由基有清除活性，并顯示出較強的鐵還原能力，而且在肝細胞中呈現(xiàn)對羥基自由基誘導(dǎo)DNA 損傷、過氧化氫誘導(dǎo)肝損傷顯著的保護能力（P＜0.05）［38］。

陳梅珍等［39］報道，魚鰾多肽具有提高小鼠學(xué)習(xí)記憶的功能，而且不影響其運動能力、體質(zhì)量、視覺，采用逆轉(zhuǎn)錄PCR 檢測進一步探究其機理時發(fā)現(xiàn)，它可能是通過提高海馬區(qū)突觸可塑性相關(guān)基因及學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因的表達所致。魚鰾膠原蛋白多肽具有良好的吸濕和保水性能，可減輕紫外線輻射引起的損傷，其作用主要涉及增強免疫力、減少水分和脂質(zhì)損失、促進抗氧化性、抑制糖胺聚糖增加、修復(fù)內(nèi)源性膠原蛋白和彈性蛋白纖維、維持Ⅲ型與Ⅰ型比例等［40］。

3.2 多糖 在魚鰾中鑒定出了2 種糖胺聚糖，即分子量為18～40 kD 的硫酸軟骨素和硫酸乙酰肝素，兩者占比分別為95% 和5%。軟骨素酶消化顯示，前者由ΔUA-1→3-GalNAc4S（59.7%）、ΔUA-1→3-GalNAc4，6S（36.5%）、ΔUA-1→3-GalNAc6S（2.2%）、ΔUA-1→3-GalNAc（1.6%）組成，成纖維細胞生長因子（FGF）與其部分結(jié)合（KD＝136 nmol/L），表明它可能參與FGF 信號通路，介導(dǎo)組織修復(fù)、再生、傷口愈合［41］。大黃魚魚鰾多糖處理后，小鼠血清胃動素、胃泌素、內(nèi)皮素、乙酰膽堿酯酶、P 物質(zhì)、血管活性腸肽水平較未處理顯著增加（P＜0.05），生長抑素水平降低（P＜0.05），對便秘有預(yù)防作用［42］。

在狼瘡腎炎小鼠體內(nèi)，高劑量（50 mg/kg）的大黃魚魚鰾多糖可降低IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ 等血清炎性細胞因子水平，并且腎小球硬化指數(shù)降低，尿蛋白輸出與正常小鼠接近，有望開發(fā)為藥物或功能性食品［27］，而且該劑量下還能降低血清促炎細胞因子白細胞介素IL-1β、IL-6、IL-8 水平，提高IL-4 水平。另外，大黃魚魚鰾多糖處理后小鼠胃損傷程度較對照組較低，抑制作用與奧美拉唑相當，有望成為一種潛在的治療胃損傷天然藥物［43］。

相對較小的隨機臨床試驗表明，肝素是糖胺聚糖硫酸乙酰肝素的過硫酸化變體，可能具有直接的抗腫瘤作用［44］，F(xiàn)GF 通過其與成纖維細胞生長因子受體和糖胺聚糖共同受體的相互作用來指示細胞生長［45］。糖胺聚糖在結(jié)構(gòu)上與肝素相關(guān)，尤其是硫酸乙酰肝素，與大多數(shù)趨化因子和許多生長因子結(jié)合。趨化因子、生長因子與糖胺聚糖的相互作用將肽介質(zhì)定位于組織中的特定位點，并影響其穩(wěn)定性和功能［46］。

3.3 氨基酸 魚鰾所含氨基酸種類很多，以甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸為主，其中甘氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸含有量在不同魚鰾中差異較大［21］。精氨酸主要通過調(diào)控體內(nèi)NO 和內(nèi)分泌來影響動物免疫功能；作為谷胱甘肽合成的前體，谷氨酰胺在清除氧化劑中起重要作用，而且與細胞生長發(fā)育、免疫、抗氧化基因表達有關(guān)，并可降低炎癥反應(yīng)，影響腸道免疫球蛋白A（IgA）水平；谷氨酸在樹狀細胞、T 細胞之間具有傳導(dǎo)介質(zhì)的作用；天冬氨酸在遺傳信息貯存表達、免疫、繁殖方面都發(fā)揮重要作用［47-49］。

4 總結(jié)與展望

魚鰾的具有良好的營養(yǎng)及藥用價值，滋陰補腎，生精養(yǎng)血，古籍不僅記載它有補腎生精之功，還有助孕之效，迄今它在男性性功能方面的研究占多數(shù)，較少涉及女性生育功能等方面，而且其彈性蛋白豐富，相關(guān)功能也不可忽視。雖然人們在魚鰾功能因子、生物活性方面做了大量工作，但其作用機理、信號通路等仍不明確。因此，加強魚鰾基礎(chǔ)研究可有助于指導(dǎo)其臨床應(yīng)用和藥物開發(fā)，從而推進相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

現(xiàn)有研究已確證魚鰾膠原蛋白多肽的部分獨特生物活性，除了在食品、化妝品、藥用輔料、醫(yī)療器械等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用外，在組織工程、藥物輸送、仿生材料等領(lǐng)域也取得了一系列令人矚目的成績。因此，將該成分有效對接市場需求，挖掘市場潛力，開發(fā)受消費者青睞、營養(yǎng)健康、綠色環(huán)保的產(chǎn)品將大有可為。