孟華東，周樹生，查 渝，曹曉光，胡葭鑫

膿毒癥以及膿毒癥休克是急診及重癥醫(yī)學(xué)科常見的危重癥之一，也是重要的致死因素之一，嚴(yán)重膿毒癥病死率可達(dá)30%，而合并有休克的患者病死率高達(dá)50%[1]。自從由Rivers et al[2]在2001年證明了早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal directed therapy，EGDT)可以提高膿毒癥休克患者的生存率，液體復(fù)蘇已經(jīng)成為治療嚴(yán)重膿毒癥休克的重要手段。但是近年來(lái)，這個(gè)固定的程序式的方法受到3個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[3-5]的挑戰(zhàn)，這些研究顯示，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療在改善患者死亡率上并無(wú)更多獲益，對(duì)EGDT的療效提出了質(zhì)疑。隨著研究的不斷深入，近來(lái)有專家針對(duì)膿毒癥休克患者提出了個(gè)體化液體治療的理念，試圖找到更為合理有效的液體管理策略，力求既可以達(dá)到治療的效果，又可以盡可能減少甚至避免過量液體治療的并發(fā)癥。但目前此方面的研究較少，臨床證據(jù)也不充分。該研究通過結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察不同膿毒癥休克患者的下腔靜脈，應(yīng)用最適宜下腔靜脈寬度(optimal width of inferior vena cava，OWIVC)概念指導(dǎo)個(gè)體化液體管理，并與常規(guī)治療方式相比較，探究其是否可以改善膿毒癥休克患者的預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為：① 超聲不能清晰顯示下腔靜脈；② 三尖瓣反流伴或不伴右心功能衰竭，右心功能不全；③ 近 3 個(gè)月曾參加其他臨床試驗(yàn)；④ 活動(dòng)性失血、下腔靜脈回流障礙、補(bǔ)液禁忌；⑤ 下腔靜脈受限、受壓、血栓形成、靜脈濾器植入、ECMO通道建立。

1.2 研究方法

1.2.1膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2016年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine，SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(European Society Intensive Care Medicine，ESICM)聯(lián)合發(fā)布膿毒癥3.0定義以及診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于感染或者疑似感染的患者，當(dāng)膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭[sequential(sepsis-related) organ failure assessment，SOFA]評(píng)分較基線上升≥2分，即可診斷為膿毒癥[6]。

1.2.2膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn) 在膿毒癥的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥來(lái)維持平均動(dòng)脈壓≥8.645 kPa以及血乳酸濃度>2 mmol/L[6]。

1.2.3膿毒癥及膿毒癥休克的液體治療具體目標(biāo) ① 盡快恢復(fù)血管容積和容量的平衡：平均動(dòng)脈壓≥8.645 kPa；尿量>0.5 ml/(h·kg)；血乳酸<2.0 mmol/L。② 保證電解質(zhì)平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。③ qSOFA<2[7]。

1.2.4下腔靜脈的測(cè)量 由一位熟練超聲技能的超聲主治醫(yī)師進(jìn)行測(cè)量，使用IU22 xMATRIX床邊飛利浦超聲系統(tǒng)(皇家飛利浦電子，荷蘭)和標(biāo)準(zhǔn)心臟相控陣式探頭(S5～3，3～5 Hz)測(cè)量，患者取仰臥位，超聲探頭置于劍突下，探頭標(biāo)記點(diǎn)指向患者頭部，使超聲束與下腔靜脈走行平行，在下腔靜脈進(jìn)入右心房2 cm處探查，此處下腔靜脈較平直，前后壁可顯示清晰，注意探查時(shí)不要用力加壓，在M超模式下記錄下腔靜脈內(nèi)徑。

1.2.5最適宜下腔靜脈內(nèi)徑 通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血壓、心率、尿量、心臟超聲以及肺部超聲等，結(jié)合上述指標(biāo)，在經(jīng)液體治療后患者達(dá)到液體治療目標(biāo)且尚未出現(xiàn)肺部B線增多(8個(gè)定位點(diǎn))、右心房壓力上升的時(shí)間區(qū)間內(nèi)，將此時(shí)該患者的下腔靜脈最大直徑定義為OWIVC。

1.2.6研究設(shè)計(jì)與分組 按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集2017年7月～2019年11月收治安徽省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的膿毒癥休克患者，共90例。本研究采用單中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法，將上述患者隨機(jī)分為兩組，其中一組為對(duì)照組，即按照常規(guī)ICU處理治療方法進(jìn)行液體管理。另一組為干預(yù)組，以定義的最適宜下腔靜脈寬度為基準(zhǔn)值，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化液體管理，測(cè)量數(shù)據(jù)由專人記錄并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。因死亡、自動(dòng)出院或退出研究而未達(dá)到臨床觀察終期8例，82例納入最終數(shù)據(jù)分析，對(duì)照組44例，干預(yù)組38例。其中，男性51例，女性31例，年齡為18～92歲，中位數(shù)年齡為69.5歲。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)安徽省立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(012201500128)，并獲得患者或患者家屬知情同意。

1.2.7資料收集 收集患者姓名、性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、感染部位等基本資料，記錄患者急性生理與慢性健康狀況(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)評(píng)分和SOFA評(píng)分、機(jī)械通氣情況、ICU存活情況、液體出入量[入量定義為靜脈補(bǔ)液量、口入或鼻飼總量；出量定義為引流液量(胃引流、傷口引流等)、尿量、經(jīng)消化道丟失量及液體超濾總量)]以及是否發(fā)生如心力衰竭、急性腎損傷、ARDS等相關(guān)并發(fā)癥的情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析由SPSS 24軟件完成，連續(xù)性變量經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析呈非正態(tài)性分布，使用中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))表示。對(duì)于分類變量采用頻數(shù)(百分比)表示。組間數(shù)據(jù)的比較使用秩和檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，用以推斷是否存在差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況比較對(duì)兩組患者在年齡、性別、APACHE-II評(píng)分、SOFA評(píng)分、基礎(chǔ)疾病、感染來(lái)源、機(jī)械通氣率等方面進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 兩組間液體出入量與液體凈平衡之間的比較對(duì)兩組間前3 d和前5 d的累計(jì)入量、累計(jì)出量以及凈平衡量之間進(jìn)行比較，結(jié)果表明，干預(yù)組前3 d及前5 d的累計(jì)入量明顯少于對(duì)照組(P<0.05)，干預(yù)組前3 d以及前5 d的凈平衡量明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。干預(yù)組前3 d以及前5 d的累計(jì)出量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 82例患者基本信息[M(Q25，Q75)]

表2 對(duì)照組與干預(yù)組液體出入量以及平衡量間的比較[M(Q25，Q75)]

表3 對(duì)照組與干預(yù)組的死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、相關(guān)并發(fā)癥的比較[M(Q25，Q75)]

2.3 兩組間死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、ICU住院時(shí)間的比較將對(duì)照組與干預(yù)組之間的患者死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間以及液體負(fù)荷過重所引起新發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥如心力衰竭、急性腎損傷、低氧血癥的發(fā)生率進(jìn)行比較。結(jié)果表明，對(duì)照組的死亡率較干預(yù)組明顯增高(P<0.05)。而在并發(fā)癥的發(fā)生率上，對(duì)照組新發(fā)心力衰竭及低氧血癥的發(fā)生率明顯高于干預(yù)組(P<0.05)。兩組間的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、新發(fā)急性腎損傷發(fā)生率之間相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

早期、及時(shí)的液體治療或復(fù)蘇和必要的血管活性藥物使用是膿毒癥和膿毒癥休克積極治療的基本措施。但由于危重患者具有更顯著的差異性，有學(xué)者提出了個(gè)體化醫(yī)療的觀念[8]。歐盟衛(wèi)生部長(zhǎng)在2015年發(fā)表的關(guān)于患者個(gè)體化醫(yī)療的理事會(huì)的結(jié)論中曾描述了個(gè)體化醫(yī)學(xué)的定義[9]。

為了個(gè)體化的液體治療，一些學(xué)者利用多種指標(biāo)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者有無(wú)液體反應(yīng)性以指導(dǎo)膿毒癥休克患者的液體治療和血管活性藥物的使用，這種方式主要通過補(bǔ)液，直到患者不再出現(xiàn)液體反應(yīng)，但這時(shí)的液體容量是“最大化”，而不是“最優(yōu)化”或者“最小化”[10]。本研究所采用個(gè)體化液體治療，指的是根據(jù)在對(duì)膿毒癥患者早期液體治療過程中，動(dòng)態(tài)觀察患者的下腔靜脈寬度，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)即意識(shí)狀態(tài)、尿量、皮膚花斑等，相關(guān)生理指標(biāo)如血壓、乳酸以及肺部超聲等情況，在液體治療有效時(shí)，即完成復(fù)蘇目標(biāo)且尚未出現(xiàn)液體治療副作用的時(shí)間區(qū)間內(nèi)，記錄下患者的下腔靜脈寬度作為基本參數(shù)，即“OWIVC”，以此為個(gè)體化標(biāo)準(zhǔn)，通過實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者容量狀態(tài)，進(jìn)行后續(xù)液體管理，相比前者單純使用預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性指導(dǎo)下的液體管理策略，更加合理、安全。

多項(xiàng)研究[11-12]已經(jīng)證實(shí)，床旁超聲測(cè)量下腔靜脈內(nèi)徑以及下腔靜脈變異度對(duì)評(píng)估患者容量狀態(tài)以及預(yù)測(cè)患者容量反應(yīng)性具有應(yīng)用價(jià)值。本研究中使用了“OWIVC”作為指導(dǎo)個(gè)體化液體治療的指標(biāo)。在研究的過程中，發(fā)現(xiàn)不同患者的最適宜下腔靜脈存在差異，通過實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)對(duì)不同患者的容量狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)患者個(gè)體本身的治療效果進(jìn)行縱向比較，可以盡可能減少不同的病理生理?xiàng)l件對(duì)下腔靜脈的影響。根據(jù)本研究的結(jié)果可以看出，動(dòng)態(tài)指導(dǎo)下的個(gè)體化液體治療與常規(guī)療法相比，液體的入量及凈平衡量明顯減少，患者的死亡率更低，發(fā)生急性心力衰竭、低氧血癥的概率更小，證明合理的液體管理策略對(duì)于患者預(yù)后存在積極影響。

本研究通過動(dòng)態(tài)評(píng)估，根據(jù)相應(yīng)的個(gè)體參數(shù)進(jìn)行液體管理，盡可能控制好其他的非處理因素。盡管如此，本研究仍然存在一定的局限性，如本研究為單中心、小樣本量的臨床研究，不能避免研究執(zhí)行者的主觀因素所致的偏倚，易造成試驗(yàn)組和對(duì)照組的處理不均衡。目前國(guó)內(nèi)這方面的研究較少，且缺少多中心、大樣本的研究，希望未來(lái)能有更加全面的大規(guī)模試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，對(duì)于診斷為膿毒癥休克的患者，通過床旁超聲實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察，綜合多種指標(biāo)，制定出個(gè)體化的“最適宜下腔靜脈寬度”，以此為基準(zhǔn)，動(dòng)態(tài)指導(dǎo)膿毒癥休克患者的液體管理可以使患者獲益，改善患者預(yù)后。