胡洋

免疫細(xì)胞T細(xì)胞，就好比是我們?nèi)梭w內(nèi)四處巡邏的“警衛(wèi)隊(duì)”，當(dāng)我們感染外來病原體或罹患腫瘤時(shí)，它能立刻識(shí)別并啟動(dòng)殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護(hù)機(jī)體。但腫瘤細(xì)胞也非常狡猾。一些腫瘤細(xì)胞會(huì)攜帶有“面具”作用的蛋白質(zhì)，比如PD- L1（細(xì)胞程式死亡-配體1），并且PD- 1（程序化死亡分子）是免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的一種受體蛋白，它會(huì)與腫PD-L1發(fā)生作用，他們一旦結(jié)合便會(huì)向T細(xì)胞傳遞一種負(fù)向調(diào)控信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)，讓其無法識(shí)別癌細(xì)胞。

PD- 1/PD- L1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD- 1/PD- L1信號(hào)通路，也就是阻斷了免疫抑制信號(hào)，使免疫細(xì)胞重新發(fā)揮抗腫瘤作用，從而使癌細(xì)胞死亡。免疫治療具有治療多種類型腫瘤的潛力。目前獲批的癌種涵蓋惡性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌等。

然而就如化療藥和靶向藥一樣，PD- 1/PDL- 1免疫療法同樣面臨著耐藥的問題。當(dāng)PD- 1耐藥之后該怎么辦？

確定是否真的耐藥

首先要明確PD- 1使用過程中是不是真的耐藥。免疫治療過程中有個(gè)專有名詞叫“假性進(jìn)展”。意思是指PD- 1單抗治療中，患者影像學(xué)顯示病灶增大，按傳統(tǒng)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定為進(jìn)展，然而患者后期反而出現(xiàn)腫瘤縮小，這種“先增后減”的模式稱之為“假性增大”。這種現(xiàn)象最初在黑色素瘤的免疫治療試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隨著隨訪的延長(zhǎng)及更多癌種的應(yīng)用，才真正被大家所認(rèn)知。也就是說，假性進(jìn)展并不是真的耐藥。

明確耐藥類型

PD- 1免疫治療耐藥主要分三種。

靶點(diǎn)缺失性耐藥腫瘤不表達(dá)PDL- 1，或者沒有T淋巴細(xì)胞，這種腫瘤對(duì)PD- 1免疫治療不可能有效果。

原發(fā)耐藥這一類患者是指腫瘤微環(huán)境中有PD- L1，也有T細(xì)胞，但病人對(duì)PD- 1/PD- L1抗體治療沒有反應(yīng)。這種情況比較少見。

繼發(fā)耐藥剛開始治療有反應(yīng)，但在治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，再使用也無效，這一種才是真正的耐藥。

解決耐藥問題

PD- 1無效后更換PD- 1抗體比如K藥無效后使用O藥，部分病人仍有效，DCR（疾病控制率）為45%?；蛘逷D1無效后試著更換成PD- L1。

免疫與放化療聯(lián)合有研究顯示，在非小細(xì)胞肺癌中吉西他濱可以和PD- 1抗體配合，發(fā)揮較好的協(xié)同作用。而放療可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)PD-1抗體的耐藥。免疫治療聯(lián)合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。

更換成CTLA- 4抗體或者雙免聯(lián)合比如在非小細(xì)胞肺癌中，具有高腫瘤突變負(fù)荷的患者使用納武單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療，顯示出較好的效果。

如果是局部進(jìn)展，可以考慮先局部治療（放療、射頻等），間隔一段時(shí)間后繼續(xù)使用原來的免疫治療藥物，有可能仍然有效。