陸敏秋，鮑立，禇彬，石磊，高珊，項(xiàng)秋晴，房立娟，王宇彤，劉晰，丁月華

本文價(jià)值:

（1）中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）和老年急性髓系白血病（AML）無(wú)法耐受強(qiáng)誘導(dǎo)化療，預(yù)后不佳，治愈率低，需要尋找更加有效的治療方案以提高該類患者的緩解率，延長(zhǎng)生存期。目前地西他濱聯(lián)合CAG等化療方案或者減低劑量的地西他濱治療均有不同的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合方案可能增加患者的感染率，減低劑量則可能降低療效。本研究給予中高危MDS和老年AML標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱20 mg·（m2）-1·d-1×5 d的治療，取得了較為滿意的療效，風(fēng)險(xiǎn)可控，表明地西他濱 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 單藥化療是中高危MDS和老年AML較好選擇。（2）局限在于單中心樣本量相對(duì)較少，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

地西他濱（5-氮雜-2′-脫氧胞嘧啶核苷）是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，可直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，從而使DNA低甲基化、細(xì)胞分化死亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖［1］。地西他濱在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成，其可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞去甲基化、恢復(fù)基因的正常功能，這對(duì)于控制細(xì)胞的分化和增殖是非常重要的，適用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和由MDS轉(zhuǎn)化的急性髓系白血?。ˋML）。近年來(lái)指南已推薦地西他濱作為老年AML的一線治療［2］。MDS多為老年人，中高?；颊咭装l(fā)展為急性白血病，中高危MDS和老年AML預(yù)后差，對(duì)傳統(tǒng)化療耐受差，尤其是老年AML?；诖说匚魉麨I成為新的治療選擇，但地西他濱聯(lián)合化療的方案增加了患者感染的概率，但為減輕骨髓抑制而減低地西他濱劑量則可能降低療效。為明確標(biāo)準(zhǔn)劑量的地西他濱單藥治療是否使患者獲益，本研究回顧性分析地西他濱單藥治療中高危MDS及老年AML患者的臨床資料，分析其臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月—2019年7月北京積水潭醫(yī)院血液科收治并應(yīng)用地西他濱單藥治療的中高危MDS和老年AML患者20例為研究對(duì)象，中高危MDS 10例，老年AML 10例（由MDS轉(zhuǎn)化4例，AML合并腸腺癌1例、合并肺鱗癌1例）。年齡47～85歲，中位年齡68歲，患者的臨床特征見表1。20例患者均完善了染色體、白血病基因檢測(cè)，7例患者完成二代測(cè)序，結(jié)果顯示，15例正常核型，1例5q-，3例20-，1例15+，1例復(fù)雜核型；3例WTl表達(dá)增高，3例EVI表達(dá)增高，2例單純核仁磷酸蛋白1（NPMl）突變陽(yáng)性，1例腫瘤抑制基因53（TP53）突變，2例RUNX1突變。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO造血組織與淋巴組織腫瘤分類（2008）［3］；（2）AML患者年齡≥60歲；（3）中高危MDS〔根據(jù)MDS的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）［4］劃分，IPSS評(píng)分0.5～2.0分為中危，IPSS評(píng)分≥2.5分為高?！场１狙芯揩@得北京積水潭醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 應(yīng)用地西他濱單藥化療5 d：地西他濱20 mg·（m2）-1·d-1，28 d 為 1 個(gè)療程。支持治療：合并細(xì)菌感染應(yīng)用廣譜抗生素治療；合并真菌感染加用抗真菌治療。根據(jù)血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)、胸部CT、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等檢查結(jié)果調(diào)整抗生素。血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L，給予輸入機(jī)采血小板，血紅蛋白低于60 g/L給予輸注紅細(xì)胞。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］評(píng)估患者療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD）?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）／總例數(shù)×100%。疾病控制率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）／總例數(shù)×100%。從地西他濱第1個(gè)療程開始隨訪，每28 d隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)檢查、骨髓穿刺，以死亡為隨訪終點(diǎn)，隨訪截止時(shí)間為2019-10-13。生存期按確診至死亡時(shí)間或者確診至末次隨訪時(shí)間計(jì)算。主要研究終點(diǎn)為總有效率，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS：從第1次治療到疾病發(fā)生第1次進(jìn)展的時(shí)間），總生存期（OS：從確診開始到任何因素導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示；采用Keplan-Meier法繪制PFS、OS的生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 20 patients

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 20例患者中CR 6例、PR 10例、SD 1例、PD 1例、死亡2例，疾病控制率85.0%（17/20），總有效率80.0%（16/20）。18例老年患者中CR 6例、PR 8例、SD 1例，疾病控制率83.3%（15/18），總有效率77.8%（14/18）。其中70歲以上老年患者6例（MDS-RAEB 1 例，AML 5 例），CR 5 例，SD 1 例。

2.2 不同臨床特征患者CR率比較 不同診斷、性別、ECOG評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、是否高危、是否合并基礎(chǔ)疾病患者CR率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；是否接受≥3個(gè)療程治療患者CR率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 生存分析 20例患者總生存時(shí)間2～27個(gè)月。1年總生存率為30.0%（6/20）、2年生存率為20.0%（4/20）。中位PFS為（14.1±3.4）個(gè)月（見圖1）。中位OS為（17.4±2.5）個(gè)月（見圖2）。

2.4 結(jié)局轉(zhuǎn)歸 截至末次隨訪：8例患者死亡（3例MDS，5例老年AML），7例為老年患者，其中4例死于粒細(xì)胞缺乏后感染（2例死于重癥肺炎及呼吸衰竭，2例死于感染中毒性休克），4例死于疾病進(jìn)展多臟器衰竭。1例治療26個(gè)療程雖未緩解但持續(xù)穩(wěn)定的老年AML患者最終死于疾病進(jìn)展，出現(xiàn)肝多發(fā)浸潤(rùn)及右肝動(dòng)脈破裂、感染中毒性休克，多臟器功能衰竭（見圖3）。

2.5 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞缺乏、血小板計(jì)數(shù)減少、并發(fā)感染。其中15例（75.0%）患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，15例并發(fā)肺部感染，2例并發(fā)血流感染，均給予對(duì)癥抗菌治療；2例合并帶狀皰疹，4例合并心功能不全（均為老年患者）。

表2 不同臨床特征患者CR率比較〔n（%）〕Table 2 Rate of complete response in moderate-to-high-risk MDS cases and elderly cases of AML by clinical features

圖1 地西他濱單藥治療的PFS生存曲線Figure 1 Progression-free survival curve of patients with decitabine monotherapy

圖2 地西他濱單藥治療的OS生存曲線Figure 2 Overall survival curve of patients with decitabine monotherapy

3 討論

中高危MDS和老年AML常存在耐多藥表型，不能耐受高強(qiáng)度的化療［6-8］，預(yù)后差，治療方案選擇有限。尤其是老年AML患者存在較多基礎(chǔ)性疾病、主要臟器功能及骨髓造血功能衰退，治療難度大。如何為這類人群選擇合理有效且不增加化療風(fēng)險(xiǎn)的方案成為研究重點(diǎn)。DNA甲基化狀態(tài)異常尤其是抑癌基因的高甲基化失表達(dá)是MDS和AML重要的發(fā)生機(jī)制，DNA高甲基化將導(dǎo)致抑癌基因不表達(dá)從而導(dǎo)致細(xì)胞分化功能受抑制［9］。地西他濱作為一種去甲基化藥物，通過逆轉(zhuǎn)基因的高甲基化來(lái)有效治療血液腫瘤［10］。對(duì)于地西他濱的治療模式，最早提出了3 d的方案（15 mg/m2，1次/8 h，持續(xù)3 d），歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）/GMDSSG第三階段試驗(yàn)06011中［11］，對(duì)MDS，尤其是60～74歲的患者給予地西他濱治療，與僅給予支持治療的患者相比顯示更好的療效和更長(zhǎng)的PFS和OS。地西他濱組的反應(yīng)率包括完全和部分緩解率為15%，血液學(xué)改善15%，OS更長(zhǎng)〔HR=0.68，95% CI（0.42，1.11），中位數(shù)為8.0 vs 6.0個(gè)月〕。而在另一項(xiàng)EORTC白血病合作組和德國(guó)的MDS研究組06011隨機(jī)Ⅲ期研究的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)在復(fù)雜核型內(nèi)有兩個(gè)或兩個(gè)以上的單倍體的老年AML患者中使用地西他濱治療療效良好，總有效率為43.3%，同時(shí)地西他濱延長(zhǎng)了PFS［12］，表明地西他濱可以改善高危的遺傳學(xué)異常。此后地西他濱的最佳給藥方案仍在不斷探索中。STEENSMA等［13］進(jìn)行隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，地西他濱5 d給藥方案明顯好于3 d給藥方案，在總體改善率、CR率、改善持續(xù)時(shí)間、進(jìn)展為AML及死亡時(shí)間、PFS及能否脫離輸血依賴方面均優(yōu)于3 d給藥方案，而且增加地西他濱治療的療程數(shù)，可進(jìn)一步提高療效。歐洲藥物管理局的65歲以上新診斷或繼發(fā)的AML患者地西他濱5 d給藥的回顧性研究中，也顯示OS、PFS和CR率明顯優(yōu)于阿糖胞苷對(duì)照組［14］。目前國(guó)內(nèi)對(duì)老年AML的治療多采用地西他濱聯(lián)合低劑量傳統(tǒng)化療［15-16］，或者地西他濱減低劑量治療［17-18］。但聯(lián)合化療可增加感染的風(fēng)險(xiǎn)降低患者耐受性，低劑量的治療則可能降低療效，因此本研究以地西他濱 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥治療中高危MDS和老年AML，旨在明確其療效及不良反應(yīng)，為該人群選擇更為有效合理的治療方案。

圖3 接受26個(gè)療程地西他濱單藥治療的老年AML患者肝多發(fā)浸潤(rùn)后肝血管分支破裂出血Figure 3 Hepatic vascular branch rupture and hemorrhage after hepatic infiltration in one elderly AML patients treated with dicitabine for 26 courses of treatment

本研究結(jié)果顯示，地西他濱20 mg·（m2）-1·d-1×5 d單藥方案治療中高危MDS和老年AML總有效率達(dá)80.0%，CR率30.0%，其中老年患者總有效率達(dá)77.8%，CR率33.3%，與國(guó)外相同方案的報(bào)道相比［19］，有效率及CR率更高，療效有差異可能與不良細(xì)胞遺傳學(xué)更多有關(guān)。本研究中6例70歲以上患者中就有5例達(dá)到CR，表明高齡的老年患者對(duì)地西他濱的治療可能更為敏感，其原因可能為老年患者的基因具有更高比例的甲基化，但這還需做進(jìn)一步的研究明確。本研究結(jié)果顯示，20例患者單用地西他濱治療的總有效率優(yōu)于國(guó)內(nèi)報(bào)道的地西他濱的聯(lián)合化療［20］，這可能與單藥治療的患者耐受性更好，感染率低從而可以持續(xù)治療獲得療效有關(guān)。在生存分析中，1年和2年的生存率和國(guó)內(nèi)報(bào)道的單用地西他濱治療MDS和AML的結(jié)果相似［21］，PFS 為（14.1±3.4）個(gè)月，OS 為（17.4±2.5）個(gè)月，和地西他濱聯(lián)合化療組的OS結(jié)果相近，表明地西他濱單藥 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 的方案，能有效緩解中高危MDS和老年AML的病情，與地西他濱聯(lián)合CAG等化療相比是安全有效的選擇，這也與近年來(lái)老年AML去化療的治療原則相符合。此外，目前多個(gè)研究涉及地西他濱的減量治療［18，22］，但本研究在單藥治療中堅(jiān)持 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 的足劑量并未顯示更大的不良反應(yīng)，所以 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 的劑量與低劑量地西他濱相比更能保證療效且并未增加治療風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)影響地西他濱療效的因素進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示在診斷MDS還是AML、性別、ECOG評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、是否高危、是否合并基礎(chǔ)疾病及地西他濱治療療程是否≥3個(gè)這7個(gè)中，治療療程是否≥3個(gè)是地西他濱治療后能否達(dá)CR的影響因素。在接受3～26個(gè)療程的12例患者中，6例（50.0%）獲得了CR，由此可見堅(jiān)持長(zhǎng)療程治療有助于達(dá)到最大緩解，這與國(guó)外的相關(guān)研究的結(jié)論一致［23-24］，即治療應(yīng)持續(xù)多個(gè)周期，以確保患者有足夠的機(jī)會(huì)做出反應(yīng)。原因可能為低濃度時(shí)地西他濱的去甲基化作用可使抑癌基因由異常甲基化恢復(fù)正常，從而起到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡的作用，而只有通過不斷地持續(xù)去甲基化治療，才能達(dá)到最大緩解。而且即使未達(dá)血液學(xué)緩解，持續(xù)的去甲基化治療也可能改善患者癥狀，延緩疾病進(jìn)展。本研究1例持續(xù)地西他濱治療26個(gè)療程但從未緩解的AML患者穩(wěn)定地生存了26個(gè)月，表明持續(xù)的去甲基化治療確實(shí)是獲益的，所以需要堅(jiān)持地西他濱的長(zhǎng)程治療。

綜上所述，地西他濱的 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d的單藥持續(xù)去甲基化治療使中高危MDS和老年AML患者獲益，緩解率高，延長(zhǎng)了患者的生存期，未來(lái)需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本繼續(xù)觀察。

作者貢獻(xiàn)：陸敏秋、鮑立進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施，陸敏秋進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；禇彬、石磊、高珊、項(xiàng)秋晴、房立娟、王宇彤、劉晰、丁月華進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估、資料收集；鮑立進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。