羅丁 趙雄齊 王冬冬 劉其雨 陳剛

隨著醫(yī)學(xué)外科技術(shù)的日臻成熟,組織配型技術(shù)不斷發(fā)展和新型免疫抑制藥物應(yīng)用廣泛。用肝移植治療終末期肝病時(shí)免疫抑制劑的應(yīng)用使得術(shù)后生存率得以顯著提高［1］。因器官供體緊缺,多數(shù)重癥肝衰竭患者難以獲得血型相合的供肝而導(dǎo)致死亡。過(guò)去被認(rèn)為是移植障礙的ABO血型不合(ABO-incompatible,ABO-I)肝移植成為挽救患者生命的最佳選擇［2,3］。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離的免疫抑制劑,通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶起到抗排斥作用。在肝移植受者中,目前以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案主要有他克莫司 +硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯(MMF)+糖皮質(zhì)激素、他克莫司+糖皮質(zhì)激素、他克莫司+嗎替麥考酚酯以及他克莫司單用等［4］。由于個(gè)體代謝差異較大、治療窗狹窄,毒副反應(yīng)如神經(jīng)毒性、腎毒性、糖尿病和高血壓等較多。他克莫司的給藥劑量應(yīng)遵循個(gè)體化原則,同時(shí)注意血藥濃度的監(jiān)測(cè)［5］。本文具體探討了ABO血型不合肝移植患者與同血型肝移植患者的他克莫司維持劑量,明確他克莫司維持劑量對(duì)肝功能的影響,總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性調(diào)查方法,本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)與所有入選者的知情同意。選取2014年2月～2019年2月在本院行ABO血型不合肝移植9例患者作為觀察組,另選取同時(shí)期同血型肝移植18例患者作為對(duì)照組。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)疾病等對(duì)比一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床與病理學(xué)資料完整；初次移植；術(shù)后4個(gè)月監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度在5.0～8.0 μg/L的患者；年齡20～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床與病理學(xué)資料缺項(xiàng)者；移植期間死亡者。

表1 兩組一般資料對(duì)比(n, )

表1 兩組一般資料對(duì)比(n, )

注：兩組對(duì)比,P＞0.05

1.2 方法 兩組患者均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲基強(qiáng)的松龍(后改口服強(qiáng)的松)三聯(lián)方案,調(diào)整方案以及激素用量與血型相符的肝移植受體相同,直至出院,口服他克莫司達(dá)穩(wěn)態(tài)(初次用藥4個(gè)月)。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄比較兩組患者他克莫司維持劑量及術(shù)后4個(gè)月的肝功能指標(biāo)。他克莫司維持劑量：使用酶增強(qiáng)免疫分析法測(cè)定FK506血藥濃度,以此確定他克莫司的維持劑量。在術(shù)后4個(gè)月采集患者的空腹靜脈血,低溫離心后分離上層血清,采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肝功能指標(biāo),包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)以及白蛋白(albumin,ALB)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者他克莫司維持劑量對(duì)比 觀察組患者他克莫司維持劑量為(0.092±0.023)mg/(kg·d),對(duì)照組患者他克莫司維持劑量為(0.071±0.025)mg/(kg·d)；觀察組患者他克莫司維持劑量顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者他克莫司維持劑量對(duì)比()

表2 兩組患者他克莫司維持劑量對(duì)比()

注：與對(duì)照組對(duì)比,aP＜0.05

2.2 兩組患者術(shù)后4個(gè)月的肝功能指標(biāo)對(duì)比 觀察組患者術(shù)后4個(gè)月血清ALT、AST、TBIL與ALB水平與對(duì)照組對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后4個(gè)月的肝功能指標(biāo)對(duì)比()

表3 兩組患者術(shù)后4個(gè)月的肝功能指標(biāo)對(duì)比()

注：兩組對(duì)比,P＞0.05

3 討論

肝移植是目前治療肝臟終末期的主要方法之一,隨著新型免疫抑制劑的應(yīng)用,排異反應(yīng)的發(fā)生率顯著下降,肝移植術(shù)后患者的存活率不斷提高,但是排異反應(yīng)依然是影響移植肝臟存活的主要因素之一［6］。在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ABO抗原是一種重要的移植抗原,存在于紅細(xì)胞、移植肝臟的血管內(nèi)皮、膽管上皮和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表面,受者體內(nèi)植入供肝后移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞上的抗原可與受者血液中A或B凝集素結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物,導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)被迅速激活后攻擊上述的靶細(xì)胞引發(fā)血管、膽道并發(fā)癥和肝細(xì)胞壞死,甚至導(dǎo)致移植物功能喪失［7］。因此,在ABO血型不同的肝移植患者中需要更高劑量的他克莫司才能達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。

肝移植患者在術(shù)后需要采用他克莫司進(jìn)行免疫抑制治療,因藥物治療窗的濃度較窄,治療濃度范圍內(nèi)會(huì)發(fā)生毒性反應(yīng),毒性反應(yīng)和患者的谷濃度有相關(guān)性,特別是腎毒性。血藥濃度因胃腸道吸收的個(gè)體差異而不同［8］。不同患者服用相同劑量他克莫司時(shí)血藥濃度不同,可準(zhǔn)確反映出藥物對(duì)機(jī)體的影響［9］。本研究中,所有患者經(jīng)同種原位異體肝移植后服用他克莫司4個(gè)月后血藥濃度穩(wěn)定在治療窗；觀察組患者他克莫司維持劑量為(0.092±0.023) mg/(kg·d),對(duì)照組患者他克莫司維持劑量為(0.071±0.025) mg/(kg·d)；觀察組患者他克莫司維持劑量顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

肝臟作為免疫器官,與其他實(shí)質(zhì)器官移植相比有較好的免疫耐受能力,極少發(fā)生超急性排異反應(yīng)［10］。然而在早期ABO-I肝移植的術(shù)后并發(fā)癥較多,尤其是容易發(fā)生急性排斥反應(yīng)及膽道、血管并發(fā)癥,且受體及移植物存活率也較低。本院采用術(shù)前血漿置換、利妥昔單抗、脾切除等,使得ABO-I肝移植受體及移植物的存活率可與血型相合肝移植相媲美。血清中AST與ALT等的改變是目前判斷是否有肝損傷的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),同時(shí)也是反映肝移植術(shù)后肝功能狀況的可靠指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者術(shù)后4個(gè)月血清ALT、AST、TBIL與ALB水平與對(duì)照組對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。由此可見,在維持目標(biāo)血藥濃度條件下,ABO血型不同的肝移植患者無(wú)需特殊調(diào)整免疫抑制劑方案及血藥濃度,通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度個(gè)體化調(diào)整用藥劑量是安全可靠的。

總之,對(duì)于ABO血型不合肝移植患者,達(dá)到他克莫司目的血藥濃度,對(duì)肝功能影響及免疫抑制是安全可靠的。