熊國(guó)均 歐榮華 周芳明 雷宇 蘭青 鄧曉劍

618000 德陽市人民醫(yī)院心內(nèi)科

心肌致密化不全(noncompaction of ventricular myocardium，NVM)是一種與基因相關(guān)的原發(fā)性心肌病，系胚胎發(fā)育期正常的心肌致密化過程停止，在心室的心內(nèi)膜面形成了許多顯著突起的肌小梁以及其間深陷的小梁隱窩[1-3]。本病缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，目前臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)普遍不足，很多患者被誤診、漏診。本研究回顧性分析經(jīng)臨床確診的18例NVM患者的臨床特點(diǎn)和診療情況，希望可以提高對(duì)NVM的診治意識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年6月至2017年9月德陽市人民醫(yī)院門診及住院確診的18例NVM患者。男性10例，女性8例，年齡36～71歲，平均(44.6±9.8)歲。18例患者均有完整記錄的病歷、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)及隨訪資料可供分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)僅行超聲心動(dòng)圖即診斷NVM的病例；(2)病歷資料不全及無隨訪病例；(3)罹患惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者或家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 影像學(xué)檢查

超聲心動(dòng)圖檢查采用Philips/iE33或GE/Vivid7超聲診斷儀，探頭頻率3～12 MHz。二維超聲心動(dòng)圖探查常用切面，測(cè)量各房室腔大小、室壁厚度、非致密化心肌和致密化心肌比值(non-compacted layer/compacted layer ratio，NC/C)，采用9節(jié)段法劃分左室壁(前壁基底段、下壁基底段、間隔基底段、側(cè)壁基底段、前壁中間段、下壁中間段、間隔中間段、側(cè)壁中間段、心尖段)，右室壁未細(xì)分，整體作為1個(gè)節(jié)段進(jìn)行觀察，計(jì)算心室受累節(jié)段數(shù)，測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及E峰與A峰比值(E/A)評(píng)價(jià)心功能。彩色多普勒血流顯像觀察左室血流分布、瓣口反流情況和肺動(dòng)脈壓力等指標(biāo)。

CMR檢查采用Philips ingenia 3T/Philips 1.5T超導(dǎo)磁共振，心臟專用8通道陣列線圈，進(jìn)行多序列、多方位成像技術(shù)檢查，增強(qiáng)掃描使用釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA)作為增強(qiáng)對(duì)比劑。

1.3 NVM診斷標(biāo)準(zhǔn)

超聲心動(dòng)圖診斷NVM參照J(rèn)enni等[4]推薦的標(biāo)準(zhǔn)：(1)心腔內(nèi)多發(fā)、過度隆起的肌小梁和深陷其中的隱窩，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；(2)病變區(qū)域室壁外層的致密化心肌(C)明顯變薄呈中低回聲、局部運(yùn)動(dòng)減弱，而內(nèi)層的強(qiáng)回聲的非致密化心肌(NC)疏松增厚，肌小梁組織豐富，心內(nèi)、外層厚度之比>2.0；(3)彩色多普勒可測(cè)及隱窩間隙之間有低速血流與心腔相通。

CMR診斷NVM參照Petersen等[5]推薦的標(biāo)準(zhǔn)：舒張期NC/C>2.3，首過灌注證實(shí)血流自左心室腔肌小梁間隱窩灌注，延遲成像可出現(xiàn)心內(nèi)膜下心肌強(qiáng)化、透壁強(qiáng)化或肌壁間強(qiáng)化。

1.4 隨訪

以門診復(fù)診、電話隨訪、再住院等方式對(duì)患者進(jìn)行(17±5)個(gè)月隨訪，內(nèi)容包括：(1)隨訪期間治療藥物及合并用藥，器械治療及心臟移植；(2)隨訪過程中是否發(fā)生心力衰竭(符合《2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南》中對(duì)“心力衰竭”的診斷標(biāo)準(zhǔn))、血栓栓塞(附壁血栓、肺栓塞及腦梗塞等)、心律失常(12導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖評(píng)價(jià)，主要包括室性期前收縮、ST-T改變、束支傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速等)、心原性猝死；(3)隨訪期間至少?gòu)?fù)查1次超聲心動(dòng)圖。入選病例無失訪發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

18例NVM患者的發(fā)病年齡為36～71歲，平均(44.6±9.8)歲，其中男性10例，占55.6%。臨床表現(xiàn)為程度不等的心力衰竭15例(83.3%)、心悸8例(44.4%)、因心律失常表現(xiàn)為黑矇、暈厥2例(11.1%)、胸痛2例(11.1%)和血栓栓塞1例(5.6%)，此外無臨床癥狀1例(5.6%)。家族性發(fā)病1例(5.6%)，繼發(fā)性心臟瓣膜病變3例(16.7%)。

2.2 心電圖表現(xiàn)

12導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動(dòng)態(tài)心電圖顯示，17例(94.4%)NVM患者存在異常，包括室性期前收縮12例(66.7%)、ST-T改變6例(33.3%)、左束支傳導(dǎo)阻滯3例(16.7%)、心房顫動(dòng)2例(11.1%)、異常Q波2例(11.1%)、R波遞增不良1例(5.6%)和持續(xù)性室性心動(dòng)過速1例(5.6%)。

2.3 超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)

二維超聲心動(dòng)圖觀察到NVM患者心腔內(nèi)過度突出的肌小梁和深陷的小梁間隱窩，彩色多普勒顯示心腔內(nèi)的血流與肌小梁間的隱窩互相溝通(圖1)，超聲心動(dòng)圖測(cè)量結(jié)果見表1。18例NVM患者中，單純左室受累17例，雙心室受累1例，合并房間隔缺損1例，最常累及節(jié)段為心尖段(100%)，室壁節(jié)段受累分布情況見圖2，共檢查180個(gè)節(jié)段(左室162個(gè)，右室18個(gè))，受累60個(gè)節(jié)段(33.3%)。14例患者LVEF低于50%，對(duì)心功能影響最大的是非致密化心肌受累節(jié)段數(shù)。LVEF≥50%的患者非致密化心肌受累節(jié)段數(shù)為3.89±1.76，LVEF<50%的患者為6.65±2.62(t=3.009，P=0.016)，而年齡(t=0.819，P=0.431)和性別(t=1.301，P=0.212)在兩組中無差異。

LA：左心房；LV：左心室；A：心尖三腔心切面，顯示下壁中間段至心尖段，心腔內(nèi)多發(fā)、過度隆起的肌小梁和深陷其中的隱窩(箭頭所示)；B：左室短軸切面，顯示多發(fā)、過度隆起的肌小梁和深陷其中的隱窩，彩色多普勒顯示心腔內(nèi)的血流與肌小梁間的隱窩互相溝通(箭頭所示)

2.4 CMR表現(xiàn)

CMR可見正常致密化的心外膜層(C)和異常增厚的非致密化心內(nèi)膜層(NC)，內(nèi)膜層可見許多突向心室腔的粗大肌小梁和小梁間深陷的隱窩，呈黑白相間。首過灌注證實(shí)血流自左心室腔向小梁間隱窩灌注，延遲成像可出現(xiàn)心內(nèi)膜下心肌強(qiáng)化、透壁強(qiáng)化或肌壁間強(qiáng)化(圖3)。CMR測(cè)量參數(shù)包括左室舒張末內(nèi)徑、室間隔、舒張期容積、收縮期容積、LVEF和NC/C，結(jié)果見表2，其中6例患者出現(xiàn)延遲強(qiáng)化。CMR顯示室壁節(jié)段受累情況見圖2，共檢查180個(gè)節(jié)段(左室162個(gè)，右室18個(gè))，受累64個(gè)節(jié)段(35.6%)。

表1 NVM患者初診及隨訪的超聲心動(dòng)圖測(cè)量結(jié)果比較

圖2 18例NVM患者的室壁節(jié)段受累分布

LV：左心室；CMR短軸位左室舒張期下壁中間段及側(cè)后壁粗大肌小梁和小梁間深陷的隱窩(箭頭所示)

表2 18例NVM患者的CMR測(cè)量結(jié)果

2.5 CMR與超聲心動(dòng)圖對(duì)比分析

18例NVM患者的CMR和超聲心動(dòng)圖提示受累部位均以心尖部、側(cè)壁中間段和下壁中間段多見(圖2)，CMR顯示非致密化心肌受累節(jié)段共計(jì)64段，超聲心動(dòng)圖顯示非致密化心肌受累節(jié)段共計(jì)60段(t=0.101，P=0.92)；CMR具有較高的軟組織分辨率和空間分辨率，對(duì)心肌分層改變的顯示優(yōu)于超聲。NC/C值CMR為3.59±0.82，超聲心動(dòng)圖為3.23±0.78(t=2.986，P=0.008)。

2.6 治療和隨訪

隨訪(17±5)個(gè)月，隨訪率100%，所有患者均根據(jù)是否有臨床癥狀、心房顫動(dòng)、心功能不全、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及室性心律失常等進(jìn)一步評(píng)估分層[2]，個(gè)體化予以嚴(yán)密臨床觀察、改善心功能(利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑)、抗心律失常、抗凝、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)、心臟再同步治療(CRT)/心臟再同步治療除顫器(CRT-D)、冠狀動(dòng)脈造影、電生理檢查及射頻消融、心臟移植等綜合治療措施。1例患者無臨床癥狀僅予以臨床觀察，9例予以了不同劑量的利尿劑，10例患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，12例患者使用了β受體阻滯劑，2例患者使用了抗凝藥物。18例患者中，1例于確診后14個(gè)月發(fā)生心原性猝死，其他17例存活，其中4例患者因反復(fù)心力衰竭住院治療；1例因頑固性心力衰竭于確診后20個(gè)月在外院接受心臟移植；1例患者因左室大、射血分?jǐn)?shù)低、室性心動(dòng)過速植入CRT-D。16例患者(死亡和心臟移植患者未計(jì))隨訪期間左室舒張末內(nèi)徑無明顯改善(t=1.236，P=0.155)，LVEF有所改善(t=2.816，P=0.013)，見表1，未再出現(xiàn)血栓栓塞病例。

3 討論

NVM曾被認(rèn)為是一種罕見疾病，也是一種遺傳性心肌病。澳大利亞對(duì)10歲以下兒童心肌病流行病學(xué)調(diào)查顯示，兒童NVM占所有新發(fā)心肌病的9.2%。國(guó)內(nèi)一些中心數(shù)據(jù)表明，NVM占同期確診的各型原發(fā)性心肌病的8.1%，僅次于擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病[6-7]。兒童病例多家族聚集性，成年病例多為散發(fā)，約12%～50%患者有家族史[8]。在遺傳方式上，NVM具有遺傳異質(zhì)性，存在X連鎖、常染色體顯性遺傳和母系線粒體遺傳等，其中以常染色體顯性遺傳為主。NVM發(fā)病相關(guān)的基因突變有很多，包括TAZ、MYH7、ACTC1、LDB3、TNNT2等位點(diǎn)的致病基因[9-11]。而這些突變的基因也見于肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病等，因此缺乏診斷特異性[12]。

NVM臨床表現(xiàn)無特異性，以漸進(jìn)性的心力衰竭、心律失常和血栓栓塞為主要表現(xiàn)。心力衰竭發(fā)生率國(guó)外報(bào)道為30%～73%，本研究中14例(77.8%)患者LVEF<50%，心力衰竭主要因粗大的肌小梁及間隙導(dǎo)致心肌慢性缺血，心內(nèi)膜下心肌纖維化，從而影響心室收縮及舒張；17例(94.4%)患者有心律失常，可能系心肌束粗大且不規(guī)則連接，心肌纖維化形成瘢痕所致；血栓形成機(jī)制一般認(rèn)為是因隱窩血流速度緩慢，易形成附壁血栓，尤其在合并心房顫動(dòng)時(shí)。St?llberger等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在排除了左室功能不全、心房顫動(dòng)等因素后，單純左室致密化不全并不增加外周動(dòng)脈栓塞的危險(xiǎn)。只有當(dāng)NVM合并其他栓塞危險(xiǎn)因素(如心房顫動(dòng)、心力衰竭等)時(shí)才需要抗凝治療。

NVM臨床診斷主要依賴于超聲心電圖和CMR影像學(xué)檢查，其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定的爭(zhēng)議[14]。超聲心動(dòng)圖無創(chuàng)、方便、價(jià)廉，在NVM的首次診斷與隨訪中具有重要的價(jià)值。本研究參照J(rèn)enni等提出的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)NVM最易受累心腔節(jié)段依次為心尖段、側(cè)壁中段、下壁中段、前壁中段、室間隔中段，基底段較少受累，可能與心臟胚胎發(fā)育過程中室壁發(fā)育順序有關(guān)[15]。左室非致密化受累節(jié)段數(shù)與LVEF的相關(guān)性一直存在爭(zhēng)議，Habib等[16]回顧性分析105例NVM患者，發(fā)現(xiàn)非致密化受累節(jié)段數(shù)與LVEF無相關(guān)性，而Aras等[17]及Jenni等[4]研究發(fā)現(xiàn)左室非致密化受累節(jié)段數(shù)是左室功能不全的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究顯示，年齡和性別在LVEF<50%和LVEF≥50%組無顯著差異，而左室非致密化受累節(jié)段數(shù)與左室功能不全相關(guān)。

由于超聲心動(dòng)圖視野和近場(chǎng)效應(yīng)的影響，有時(shí)難以做出全面準(zhǔn)確的診斷。CMR不僅具有類似超聲心動(dòng)圖的特點(diǎn)，而且通過多參數(shù)、多平面、多序列成像可同時(shí)對(duì)心臟的解剖結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)功能、血流灌注和組織特性進(jìn)行“一站式”評(píng)估，在診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷上具有獨(dú)特價(jià)值。CMR在NVM診斷中已成為繼超聲心動(dòng)圖檢查后最重要的確診手段。本研究的18例患者在首次超聲心動(dòng)圖診斷后完善了CMR檢查，CMR和超聲心動(dòng)圖對(duì)非致密化心肌受累節(jié)段的顯示能力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.92)。CMR具有較高的組織分辨率和空間分辨率，對(duì)心肌分層改變的顯示優(yōu)于超聲心動(dòng)圖。

NVM應(yīng)早期診斷，使之獲得規(guī)范化的治療和隨訪管理，從而改善患者的預(yù)后。目前對(duì)NVM沒有特殊治療，主要是針對(duì)心力衰竭、心律失常的治療，對(duì)存在心房顫動(dòng)、心力衰竭及其他血栓風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需預(yù)防性抗凝治療。心律失常是導(dǎo)致猝死的重要原因，常需抗心律失常藥物治療，也可考慮使用ICD。心力衰竭存在心室不同步收縮時(shí)可行CRT治療，也可植入具有雙心室起搏兼ICD功能的CRT-D。在終末期，需行心臟移植。既往認(rèn)為患者的預(yù)后差，但本研究發(fā)現(xiàn)，早期診斷、分層規(guī)范化治療和定期隨訪管理后，患者多可得到有效緩解，從而改善預(yù)后。

本研究局限性和不足：(1)單中心研究，樣本量較小，入選病例主要來源于本地區(qū)，且排除了僅經(jīng)超聲心動(dòng)圖診斷病例，代表性較差；(2)回顧性研究，療效及預(yù)后尚需進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

利益沖突：無