王 英 黃年平

在我國成年人致死、致殘疾病中，腦卒中居于首位，其發(fā)病率、患病率均呈上升趨勢，并具有疾病負(fù)擔(dān)重、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)高等特點，其中在腦卒中整體上升的趨勢下，相較于出血性腦卒中發(fā)病率的下降趨勢，缺血性腦卒中(CIS)群體占據(jù)越來越大的比重[1]。

CIS因其發(fā)病急，“如矢石之中的，若暴風(fēng)之疾速”，中醫(yī)學(xué)古有對其記載，謂之“中風(fēng)”。為內(nèi)外合邪致病，素有正氣虧虛或內(nèi)傷積損，外有飲酒飽食、情志、勞逸、虛邪賊風(fēng)等誘因，病機主要為陰陽失調(diào)、氣血逆亂。病理因素風(fēng)、火、痰、氣、瘀既可單獨致病，又可多因素合而致病?？偛浑x氣虛血瘀。沈自尹院士對此也認(rèn)為身體虛弱導(dǎo)致痰瘀等實邪內(nèi)阻，因虛致實，從而導(dǎo)致中風(fēng)的發(fā)生[2]。治療上強調(diào)在分期基礎(chǔ)上辨證分型論治，可采用方藥內(nèi)服，針灸、推拿、熏洗外治等。通過古籍記載、臨床經(jīng)驗、臨床觀察、基礎(chǔ)實驗、作用機制等多方面研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對CIS的防治發(fā)揮作用，目前臨床上CIS防治的常用中醫(yī)手段有藥物治療(包括湯劑、顆粒劑、中成藥、中藥注射液等)、中醫(yī)綜合理療(包括針灸、拔罐、穴位貼敷等)等。自2002年起，中華中醫(yī)藥學(xué)會、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會神經(jīng)科專業(yè)委員會先后制定了多個版本的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)及診治指南，這些標(biāo)準(zhǔn)、指南的制定表明并顯示了中醫(yī)藥在腦卒中臨床防治工作的有效開展及不斷發(fā)展[3]。

本文基于此背景，就通過腦側(cè)支循環(huán)途徑中醫(yī)藥防治CIS作以下綜述。

1 腦側(cè)支循環(huán)

1.1 CIS患者腦側(cè)支循環(huán)背景CIS為卒中的一種，是由于各種高危致病因素脂質(zhì)代謝異常、促凝血機制異常、血流動力學(xué)改變、血管內(nèi)皮損傷、理化因素、遺傳等使腦血栓形成或外源栓子性腦梗死(心源性栓塞、動脈粥樣硬化斑塊脫落、動脈炎性因子、脂肪栓、氣栓等)，引起局部腦組織缺血、缺氧，供氧不足，腦組織急性壞死，進而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損[4]。腦血管出現(xiàn)狹窄或閉塞后，相應(yīng)供血區(qū)域迅速出現(xiàn)一個壞死區(qū)，及以其為中心的缺血半暗帶。該區(qū)域梗死后血流恢復(fù)時間及側(cè)支循環(huán)開放狀態(tài)是其中大部分存活神經(jīng)元能否被挽救的關(guān)鍵。若梗死區(qū)血流能在短時間內(nèi)得到恢復(fù)，缺血半暗帶內(nèi)存活神經(jīng)元功能可逆，相應(yīng)功能缺損可得到改善。梗死區(qū)血液在一定時限內(nèi)恢復(fù)越快，預(yù)后越好，若不能迅速恢復(fù)血流，缺血程度隨梗死時間延長不斷加重，半暗帶內(nèi)神經(jīng)元失活，病情越重，預(yù)后越差。因此，對于急性腦梗死(ACI)患者盡早通過側(cè)支循環(huán)恢復(fù)缺血半暗帶血流，對其治療、康復(fù)等具有重要意義[5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CIS以溶栓、取栓、抗栓、抗凝、擴血管、改善微循環(huán)、神經(jīng)保護及抗自由基等手段為主，其關(guān)鍵在于在時間窗內(nèi)恢復(fù)阻塞區(qū)域血流、挽救缺血半暗帶。目前被臨床證實有效的CIS早期溶栓、取栓治療是疏通阻塞血管的有效措施。①溶栓治療包括靜脈溶栓、動脈溶栓2種方式，動脈溶栓再通率更高，基層醫(yī)院受到醫(yī)療條件的限制，多選擇前者，即使對于有條件能夠開展動脈溶栓的醫(yī)院，往往因為各種風(fēng)險其實際實施率不高。且2種溶栓方式都需要在嚴(yán)格時間窗(4.5～6 h)內(nèi)完成，超過時限的溶栓治療，缺血區(qū)域壞死的神經(jīng)元不能挽救，并伴出血風(fēng)險的上升。對于通過溶栓治療的患者，同樣存在溶栓治療無效、失敗、再灌注損傷、并發(fā)出血、加重病情甚至危及生命等諸多問題。因此在實際醫(yī)療過程中，溶栓治療受到嚴(yán)格適應(yīng)證、禁忌證、醫(yī)療條件的限制，實際溶栓治療成功的患者不到3%[5，6]。②相較于溶栓治療，機械取栓作為新發(fā)展起來的血管內(nèi)治療技術(shù)，有治療時間窗延長(24 h內(nèi))、再通率高等優(yōu)點，近年來受到越來越多的關(guān)注，但機械取栓治療受諸多因素限制，實際能接受并開展取栓治療的患者數(shù)量有限，如：治療本身對患者身體基礎(chǔ)條件要求高，有嚴(yán)格適應(yīng)證、禁忌證；受團隊技術(shù)要求、設(shè)備要求等限制基層醫(yī)院難以開展；取栓治療后存在再狹窄、出血轉(zhuǎn)化、動脈夾層等其他并發(fā)癥[7，8]。因此對于無法在時間窗內(nèi)有效開通閉塞血管或再通治療無效患者，良好側(cè)支循環(huán)代償為治療的關(guān)鍵。針對這方面的研究也表明，無論接受靜脈溶栓還是血管內(nèi)治療的AIS患者，以及無法進行血管開通治療的患者，良好的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)是預(yù)測血管再通、腦組織再灌注、縮小梗死面積及更好臨床預(yù)后的一個主要因素[9]。

1.2 腦側(cè)支循環(huán)側(cè)支循環(huán)存在于大部分器官，是由于急性腦梗死、冠狀動脈粥樣硬化、外周血管疾病等造成局部缺血損傷，機體內(nèi)源性的一種保護性旁路血管網(wǎng)[10]。目前臨床上依據(jù)代償層次，腦側(cè)支循環(huán)普遍采用的3級側(cè)支循環(huán)分類方法，一級Willis環(huán)與二級眼動脈、軟腦膜吻合支為先天形成，三級新生血管[11]。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥通過多途徑促側(cè)支循環(huán)的臨床研究與實驗研究均有不同的收獲，應(yīng)用中醫(yī)藥促腦側(cè)支循環(huán)防治腦卒中也受到越來越多的關(guān)注?，F(xiàn)雖無直接闡述側(cè)支循環(huán)的中醫(yī)理論，但中醫(yī)絡(luò)病生脈理論與此息息相關(guān)，諸如《黃帝內(nèi)經(jīng)》《名醫(yī)方論》 等均有益氣、活血、祛瘀、養(yǎng)陰、溫陽、補血、補腎生脈等記載。生脈理論包含了3層含義：①狹窄區(qū)域或缺血區(qū)域的管腔擴張，代償血流量增加；②關(guān)閉狀態(tài)血管再通；③新的血管生成。許多相關(guān)現(xiàn)代研究也為此提供了理論依據(jù)[12]。

2 中醫(yī)藥促進腦側(cè)支循環(huán)防治CIS

用中醫(yī)藥方法防治CIS的研究有很多，其中可促腦側(cè)支循環(huán)的有中藥復(fù)方、中成藥、單味中藥及活性成分、針灸理療等。

2.1 中藥復(fù)方

2.1.1 益氣活血復(fù)方杜雪君等[13]以益氣活血中藥人參三七組方應(yīng)用于造模急性心肌梗死大鼠，以血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達及微血管密度為檢測指標(biāo)，研究顯示人參三七組方可促進VEGF表達，直接作用于血管內(nèi)皮生長因子受體-2、Ras蛋白、促分裂原活化蛋白激酶蛋白，通過對Ras信號通路影響血管新生促側(cè)支循環(huán)形成。明康文等[14]應(yīng)用補陽還五湯對造模腦缺血/再灌注(I/R)大鼠行對照研究，用藥后分時間段檢測微血管密度及血小板-內(nèi)皮細胞黏附分子表達情況，結(jié)果顯示給藥組大鼠可能通過影響血小板-內(nèi)皮細胞黏附分子陽性表達促造模大鼠血管新生，改善新生血管側(cè)支循環(huán)。黃年平等[15]應(yīng)用自擬益氣活血通絡(luò)方對102例氣虛血瘀型ACI患者行對照研究，以治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評分)、VEGF、經(jīng)顱多普勒(TCD)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等為觀察指標(biāo)，研究顯示治療組運用益氣活血通絡(luò)方后，可能通過促進VEGF表達、改善責(zé)任血管血流等多途徑促腦側(cè)支循環(huán)，促進缺損神經(jīng)功能恢復(fù)。鄭勁松[16]應(yīng)用補陽還五湯對40例ACI患者行對照研究，以VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等為觀察指標(biāo)，研究顯示治療組運用補陽還五湯后，可通過促進VEGF、bFGF表達、促進側(cè)支循環(huán)，有效改善腦組織功能。

2.1.2 化痰通腑復(fù)方陳進玲等[17]應(yīng)用星蔞承氣湯對84例ACI并發(fā)全身炎癥反應(yīng)患者行對照研究，以治療前后中醫(yī)癥狀評分、VEGF、血清一氧化氮(NO)、血液流變學(xué)相關(guān)檢查項目為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示觀察組應(yīng)用星蔞承氣湯后，可能通過影響血清VEGF表達促進腦側(cè)支循環(huán)，改善血液流變學(xué)指標(biāo)等方面對患者起到更好的治療效果。俞麗華等[18]將星蔞承氣湯等3種不同中藥復(fù)方對I/R造模大鼠行對照研究，以缺血半暗帶細胞間黏附分子、VEGF為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示星蔞承氣湯組在I/R 72 h后VEGF表達最強，3種中藥復(fù)方均可通過影響血清VEGF表達促進腦側(cè)支循環(huán)，抑制細胞間黏附分子改善腦缺血損傷，不同時間點，各方作用強度不同。

2.1.3 益氣養(yǎng)陰復(fù)方李巧玲[19]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰孫氏通絡(luò)方對80例氣陰兩虛型ACI患者行對照研究，以治療前后NIHSS評分、日常生活能力評分、中醫(yī)癥候積分、TCD為觀察指標(biāo)，顯示對照組運用孫氏通絡(luò)方可改善腦側(cè)支循環(huán)，對ACI患者有治療意義。

2.1.4 活血化瘀復(fù)方王飛龍等[20]以活血化瘀方桃紅四物湯應(yīng)用于造模腦梗死大鼠，對其行對照研究，以血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，腦梗死體積，血清內(nèi)皮素-1、血管生成素(Ang)-1、VEGF等為觀察項目，研究顯示桃紅四物湯組可能通過影響Ang-1、VEGF表達促進腦側(cè)支循環(huán)，降低血清內(nèi)皮素-1含量，達到改善腦功能缺損治療效果。王彥平等[21]應(yīng)用血府逐瘀湯對142例氣虛血瘀型ACI患者行對照研究，以治療前后卒中評分量表，促血管新生相關(guān)因子Ang-2、VEGF、血清誘導(dǎo)因子1-ɑ、基質(zhì)金屬蛋白酶-9等為觀察項目，研究顯示血府逐瘀湯可能通過影響血流、影響促血管新生相關(guān)因子表達促進腦側(cè)支循環(huán)治療ACI。

2.1.5 解毒活血復(fù)方田軍彪等[22]以化濁解毒活血通絡(luò)方應(yīng)用于造模I/R大鼠，對其行對照研究，以VEGF為檢測指標(biāo)，研究顯示給藥組VEGF表達明顯，并呈劑量相關(guān)性，可能以該途徑發(fā)揮腦保護作用。馮炯等[23]應(yīng)用解毒活血湯對50例ACI患者行對照研究，以VEGF、微栓子為觀察指標(biāo)，研究顯示解毒活血湯能明顯促進VEGF表達，改善缺血半暗帶側(cè)支循環(huán)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.1.6 益腎復(fù)方李冬梅等[24]以益氣調(diào)腎方、尼莫地平等應(yīng)用于腦梗造模大鼠，對其行對照研究，以VEGF為檢測指標(biāo)，研究顯示益氣調(diào)腎方可能通過促進血管修復(fù)與再生，促進腦側(cè)支循環(huán)防治腦卒中。

2.2 中成藥

2.2.1 腦脈通顆粒武利娟等[25]應(yīng)用腦脈通顆粒對I/R造模大鼠行對照研究，以腦組織損傷的病理變化、大腦皮質(zhì)區(qū)半暗帶微血管ɑ-平滑肌肌動蛋白表達、大腦皮質(zhì)區(qū)半暗帶磷脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)表達變化為觀察項目，結(jié)果顯示腦脈通顆?？擅黠@改善I/R造模大鼠的組織損傷，其機制可能是通過提高PI3K/Akt信號效應(yīng)分子在缺血半暗帶區(qū)的表達，從而促進血管生成實現(xiàn)保護作用。

2.2.2 通心絡(luò)膠囊劉深等[26]通過綜述臨床研究與實驗研究均證明通心絡(luò)膠囊對缺血性腦卒中有治療意義，可能通過影響VEGF、Ang-1、內(nèi)皮抑素表達等多途徑發(fā)揮微血管保護作用，改善神經(jīng)功能缺損。常麗萍等[27]應(yīng)用通心絡(luò)超微粉對局灶性腦缺血造模大鼠行對照研究，以造模大鼠神經(jīng)行為學(xué)、腦梗死面積，微血管密度、直徑、血流灌注量，血管新生相關(guān)因子血清NO、VEGF、Ang等為觀察項目。研究顯示通心絡(luò)可促進血管新生相關(guān)因子表達，促進腦側(cè)支循環(huán)，這可能是通心絡(luò)治療局灶性腦缺血機制之一。

2.2.3 腦心通膠囊楊廷海等[28]應(yīng)用腦心通膠囊聯(lián)合尿激酶對160例ACI患者行對照研究，以VEGF、Ang-2為檢測指標(biāo)，研究顯示腦心通膠囊聯(lián)合尿激酶組更好的療效可能與影響VEGF、Ang-2表達，促進血管新生改善側(cè)支循環(huán)有關(guān)。

2.3 單藥現(xiàn)臨床上治療CIS的常用中藥有益氣類、行氣類、通竅類、補血類、活血類、化瘀類、溫陽類等，單藥活性成分促進腦側(cè)支循環(huán)研究也逐漸受到關(guān)注。見表1。

表1 單味中藥及活性成分促腦側(cè)支循環(huán)

2.4 中醫(yī)外治法譚敏等[47]對缺血性中風(fēng)患者行艾灸足三里、懸鐘對照研究，以TCD檢查以腦血管舒縮反應(yīng)能力、腦血流自動調(diào)節(jié)功能、大腦半球側(cè)支循環(huán)代償為觀察項目，研究顯示艾灸足三里、懸鐘可通過改善腦血管功能、促進腦側(cè)支循環(huán)對缺血性中風(fēng)起到治療及預(yù)防作用。周凌云等[48]應(yīng)用祛瘀生新針法2號方對40例ACI患者行對照研究，針灸足三里、三陰交、血海等穴位，以NIHSS評分、日常生活活動能力、VEGF等為觀察項目，研究顯示祛瘀生新針法2號方可促血清VEGF表達，促進缺血半暗帶血管新生，促進缺損神經(jīng)功能恢復(fù)，提高ACI患者生活質(zhì)量。

3 結(jié)語

在全民防控腦卒中的大背景下，CIS的防治尤為重要，對于CIS患者盡早通過側(cè)支循環(huán)恢復(fù)缺血半暗帶血流對其治療及預(yù)后具有重要意義，中醫(yī)藥能夠通過擴張血管、改善血液流變學(xué)、影響血管新生相關(guān)調(diào)節(jié)因子(VEGF、bFGF、Ang、PI3K/Akt、NO等)、增加腦血流量、抗血小板聚集等方面促進腦側(cè)支循環(huán)對CIS實現(xiàn)防治效果，但部分藥物同時存在毒副作用，研究發(fā)現(xiàn)部分單味中藥及其活性成分也具有雙面效應(yīng)，雖然有相關(guān)實驗研究，但臨床研究證據(jù)不足，應(yīng)用中醫(yī)藥促腦側(cè)支循環(huán)防治腦卒中可行進一步研究。