許迎春，繆春波，常方圓，張 云，柴嬋娟

缺血性心肌病病人因心肌長(zhǎng)期缺血引起心肌局限或彌漫性纖維化，導(dǎo)致心臟收縮/舒張功能損傷，如未及時(shí)控制可進(jìn)一步誘發(fā)心臟擴(kuò)大、心律失常及充血性心力衰竭，嚴(yán)重影響日常工作與生活質(zhì)量，威脅病人生命安全[1]。流行病學(xué)報(bào)道顯示，心肌缺血已成為導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)生的主要原因[2]。以往對(duì)于缺血性心肌病治療以對(duì)癥干預(yù)為主，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、抗血小板及調(diào)脂等，但臨床實(shí)踐中總體癥狀和生活質(zhì)量改善效果欠佳[3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬于新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，已被證實(shí)能夠明顯降低心力衰竭病人再次住院率和死亡率[4]，但應(yīng)用于缺血性心肌病病人的相關(guān)研究較為缺乏。本研究觀察ARNI沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年缺血性心肌病的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2017年8月—2018年9月收治的老年缺血性心肌病病人80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組40例，男23例，女17例；年齡(69.40±3.97)歲；病程(14.65±3.14)個(gè)月；空腹血糖(5.02±0.67)mmol/L；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)31例，Ⅲ級(jí)9例。觀察組40例，男25例，女15例；年齡(69.87±4.04)歲；病程(14.40±3.09)個(gè)月；空腹血糖(5.07±0.70)mmol/L；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)33例，Ⅲ級(jí)7例。兩組年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合缺血性心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；③冠狀動(dòng)脈造影或CT可見(jiàn)多支狹窄；④年齡≥65歲；⑤病人及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因?qū)е滦牧λソ呋蛐呐K擴(kuò)大；②NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)；③嚴(yán)重心源性休克；④凝血功能障礙；⑤嚴(yán)重低血壓；⑥嚴(yán)重貧血；⑦心、腦、肝、腎功能不全；⑧過(guò)敏體質(zhì)；⑨臨床資料不全。

1.4 治療方法 入選病人均給予飲食干預(yù)、靜臥休息及服用他汀類、曲美他嗪及阿司匹林等對(duì)癥治療措施。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予馬來(lái)酸依那普利(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026568，規(guī)格：每片5 mg)口服，初步劑量5 mg/d，并逐漸加量至20 mg/d維持；觀察組病人給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170362，規(guī)格：每片50 mg)口服，初步劑量100 mg/d，并逐漸加量至200 mg/d維持。兩組療程均為12周。

1.5 觀察指標(biāo) ①血壓、血脂指標(biāo)：包括舒張壓、收縮壓、總膽固醇(TC)及三酰甘油(TG)，其中TC和TG檢測(cè)采用貝克曼AU2800全自動(dòng)生化分析儀；②超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：包括LVEF和左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，采用飛利浦IE33型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)；③B型尿鈉肽(BNP)水平檢測(cè)采用放射免疫法，試劑盒由中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供；④肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)檢測(cè)采用西門(mén)子Acuson X600超聲診斷儀，早晨空腹未服藥時(shí)測(cè)定，且至少停止服用血管活性藥物>24 h，F(xiàn)MD(%)=(反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑-基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑)/基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑×100%；⑤頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)為頸動(dòng)脈壁內(nèi)膜+中膜厚度，采用西門(mén)子Acuson X600超聲診斷儀檢測(cè)，選擇左右兩側(cè)頸動(dòng)脈近、中及遠(yuǎn)3個(gè)長(zhǎng)1 cm動(dòng)脈管腔；⑥6 min步行試驗(yàn)(6MWT)：分別于治療前后進(jìn)行6MWT；⑦不良反應(yīng)包括低血壓、咳嗽及頭暈[6]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血壓和血脂指標(biāo)水平比較 兩組治療前血壓和血脂指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血壓和血脂指標(biāo)水平均明顯低于治療前(P<0.05)，但兩組治療后血壓和血脂指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血壓和血脂指標(biāo)水平比較(±s)

2.2 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、BNP及6MWT比較 兩組治療前LVEF、LVEDD、BNP及6MWT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后LVEF、6MWT均明顯高于治療前(P<0.05)，LVEDD、BNP均明顯低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后LVEF、LVEDD、BNP及6MWT均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、BNP及6MWT比較(±s)

2.3 兩組肱動(dòng)脈FMD和CIMT比較 觀察組肱動(dòng)脈FMD水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，CIMT水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組肱動(dòng)脈FMD和CIMT水平比較(±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組低血壓、咳嗽及頭暈不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

已有研究顯示，缺血性心肌病病情發(fā)生發(fā)展與心肌細(xì)胞肥大、局灶性壞死及彌漫性纖維瘢痕組織形成關(guān)系密切；如病情進(jìn)展可進(jìn)一步誘發(fā)心律失常、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床死亡率居高不下[7]。同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化亦廣泛參與到病情發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，此外心肌缺血狀態(tài)持續(xù)還能夠?qū)е履I臟血流量灌注降低，加重機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)長(zhǎng)期慢性激活，最終形成惡性循環(huán)[8]。故現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性心肌病及繼發(fā)心力衰竭的臨床治療應(yīng)將阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活和心肌重構(gòu)放在首位。

ARNI沙庫(kù)巴曲纈沙坦可同時(shí)抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶。國(guó)外臨床研究提示，ARNI能夠有效控制心力衰竭病人病情進(jìn)展，減少住院次數(shù)，并有助于降低遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)，在臨床獲益方面優(yōu)于ACEI[9]。國(guó)外心力衰竭指南推薦射血分?jǐn)?shù)降低且癥狀明顯的慢性心力衰竭病人應(yīng)首選ARNI，而ACEI或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)僅作為無(wú)法耐受者的選擇[10]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦兩部分組成，其中沙庫(kù)巴曲為腦啡肽酶抑制劑前體物質(zhì)，與纈沙坦經(jīng)超分子技術(shù)形成鈉鹽復(fù)合物。已有研究顯示，沙庫(kù)巴曲可有效降低腦啡肽酶降解血管活性肽水平，上調(diào)血漿內(nèi)皮素和一氧化氮(NO)表達(dá)；同時(shí)還能夠與纈沙坦協(xié)同抑制血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)水平升高效應(yīng)，增強(qiáng)心血管保護(hù)作用[11]。此外，ARNI被證實(shí)能夠有效提高模型動(dòng)物NO生物利用度，調(diào)節(jié)FMD和血管順應(yīng)性，下調(diào)組織金屬蛋白酶抑制劑和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子表達(dá)水平，延緩缺血心肌纖維化進(jìn)程[12]。

部分研究提示，ACEI對(duì)于缺血性心肌病及慢性心力衰竭病人的治療作用主要是通過(guò)改善肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性FMD和CIMT而實(shí)現(xiàn)，且此種獲益獨(dú)立于降壓、調(diào)脂作用[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血壓和血脂指標(biāo)水平均明顯低于治療前(P<0.05)，但兩組治療后血壓和血脂指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，亦進(jìn)一步證實(shí)ACEI馬來(lái)酸依那普利和ARNI沙庫(kù)巴曲纈沙坦所產(chǎn)生的臨床療效并不依賴于降壓、調(diào)脂作用。觀察組治療后LVEF、LVEDD、BNP及6MWT水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，則表明相較于ACEI馬來(lái)酸依那普利，ARNI沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于缺血性心肌病病人治療更有助于提高心臟功能。

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于ARNI治療缺血型心肌病特別是對(duì)肱動(dòng)脈FMD和CIMT影響方面的臨床研究相對(duì)較少。FMD是評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能和心血管風(fēng)險(xiǎn)的敏感指標(biāo)之一，具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)及準(zhǔn)確度高等特點(diǎn)；其水平已被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)；FMD能夠準(zhǔn)確反映冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài)，而反應(yīng)性充血作為機(jī)體內(nèi)最強(qiáng)擴(kuò)血管刺激，能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞持續(xù)舒張[14]。而CIMT亦是反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的重要指標(biāo)之一，其水平升高是心腦血管事件和死亡事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可用于心血管事件高危人群的篩選[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組肱動(dòng)脈FMD水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，CIMT水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)老年缺血性心肌病病人采用ARNI沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療有助于舒張冠狀動(dòng)脈血管、降低動(dòng)脈粥樣硬化病變程度。同時(shí)以上結(jié)論亦說(shuō)明缺血性心肌病病人血管功能改變發(fā)生在血管結(jié)構(gòu)性改變前。既往實(shí)驗(yàn)及臨床研究顯示，缺血性心肌病病人病理生理學(xué)機(jī)制中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化作用關(guān)鍵，而動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生則與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)。ACEI通過(guò)減少Ang Ⅱ合成能夠在一定程度上抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及擴(kuò)大；而ARNI則能夠有效抑制機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，減少利鈉肽降解量，進(jìn)而達(dá)到延緩或逆轉(zhuǎn)血管壁功能結(jié)構(gòu)異常的作用[16-17]。同時(shí)兩組低血壓、咳嗽及頭暈不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明ARNI沙庫(kù)巴曲纈沙坦的安全性較好。

綜上所述，相較于ACEI馬來(lái)酸依那普利，ARNI沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年缺血性心肌病可有效改善心臟功能，提高運(yùn)動(dòng)耐力，增強(qiáng)血管擴(kuò)張功能，且未加重藥物不良反應(yīng)，而這一療效優(yōu)勢(shì)獨(dú)立于降壓、調(diào)脂作用。但因納入樣本量較小、隨訪時(shí)間過(guò)短，所得結(jié)論仍有待更進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。