蔡 樂，朱 曼，張明華，柴 棟，王東曉，李 芳，李淵源（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

替考拉寧與萬古霉素同為糖肽類藥物，兩者抗菌譜相似，與萬古霉素相比替考拉寧對腸球菌更為敏感，腎毒性風(fēng)險較低，導(dǎo)致紅人綜合征較為罕見，目前廣泛用于治療耐藥革蘭陽性菌所致的感染[1-3]。替考拉寧血藥谷濃度與抗感染療效之間有一定相關(guān)性，對于大多數(shù)革蘭陽性菌感染，其谷濃度應(yīng)至少達到10 μg·mL-1；對于心內(nèi)膜炎或其他重度感染，谷濃度應(yīng)達到15～30 μg·mL-1（高效液相色譜法測定）[2,4]。替考拉寧的蛋白結(jié)合率高達90%～95%，清除半衰期長（30～180 h），為使藥物迅速達到有效治療濃度，需給予負(fù)荷劑量，而目前臨床中存在忽視給予負(fù)荷劑量或負(fù)荷劑量及維持劑量偏低的現(xiàn)象[1,5]。為了解替考拉寧常用治療方案下血藥濃度的達標(biāo)情況，本研究回顧性分析我院替考拉寧血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年12月1日至2018年12月31日于我院第一醫(yī)學(xué)中心使用替考拉寧并在住院期間監(jiān)測替考拉寧血藥濃度患者的病例資料。

1.2 替考拉寧血藥濃度監(jiān)測

使用替考拉寧的患者，給藥后于不同時間抽取靜脈血3 mL于抗凝管中送檢，4000 r·min-1離心10 min后取血漿。采用高效液相色譜法測定替考拉寧血藥濃度，線性范圍為3.125～100.000 μg·mL-1，精密度、準(zhǔn)確度等均符合生物樣本檢測標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 臨床資料收集

收集患者基本資料，包括：性別、年齡、身高、體重、住院科室、血肌酐、血清白蛋白、用藥方案、血藥濃度監(jiān)測時間以及血藥濃度等。肌酐清除率（CrCl）采用Cockcroft-Gault公式計算，CrCl = [（140-年齡）×體重（kg）]/[血肌酐（μmol·L-1）×0.818]，女性患者需將計算結(jié)果乘以0.85，血肌酐采用患者替考拉寧血藥濃度監(jiān)測當(dāng)天的化驗結(jié)果，如果沒有則采用前兩天或后兩天的結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。對監(jiān)測替考拉寧血藥濃度患者的一般情況、住院科室、替考拉寧給藥方案以及血藥濃度分布等情況進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗；以替考拉寧血藥濃度＞ 10 μg·mL-1設(shè)定為血藥濃度達標(biāo)，計算樣本血藥濃度達標(biāo)率；Logistic回歸用于分析性別、年齡、身高、體重、BMI、肌酐清除率、血清白蛋白、累計劑量、累計劑量/體重和次劑量/體重等與血藥濃度達標(biāo)率的關(guān)系。以P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2017年12月- 2018年12月我院第一醫(yī)學(xué)中心有214例患者監(jiān)測替考拉寧血藥濃度，共監(jiān)測替考拉寧血藥濃度357例次，平均監(jiān)測1.67次，93例患者進行多次監(jiān)測。男性患者157例（65.3%），女性患者57例（34.7%）；年齡14～99歲，平均年齡（60.9±22.4）歲。體重34～115 kg，平均體重（65.1±12.7）kg。替考拉寧血藥濃度監(jiān)測樣本的送檢科室以血液病科、呼吸內(nèi)科以及重癥醫(yī)學(xué)科為主，分別送檢133例次（37.2%）、111例次（31.1%）和86例次（24.1%），占全部樣本的92.4%。

2.2 替考拉寧的給藥方案

入選患者的替考拉寧給藥方案繁多（見表1），常見的給藥方案為初始每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次或5次，其后維持劑量為0.4 g qd（133例，占62.2%）。大多數(shù)患者使用負(fù)荷劑量給藥，初始未給予負(fù)荷劑量的患者為16例（7.5%），其中給藥方案為0.2 g qd的1例，給藥方案為0.4 g qd的15例。部分患者初始給予0.6 g ·次-1的負(fù)荷劑量，1例患者初始使用0.8 g ·次-1的負(fù)荷劑量。

表1 214例使用替考拉寧患者的給藥方案Tab 1 Dosage regimen of 214 patients treated with teicoplanin

2.3 替考拉寧血藥濃度監(jiān)測時間分布

357例次血藥濃度監(jiān)測中，在替考拉寧給藥第2 ～6天前監(jiān)測的共計208例次（58.3%），其中以給藥第2、4、5天前監(jiān)測的比例最高，分別為54例次（15.1%）、51例次（14.3%）和51例次（14.3%）。給藥第7～14天前監(jiān)測的為101例次（28.2%），給藥＞14 d監(jiān)測的26例次（7.3%）。此外22例次血藥濃度監(jiān)測為中止替考拉寧治療后監(jiān)測，其中19例次血藥濃度＜ 10 μg·mL-1。5例次樣品采血時間為非給藥前采血。

2.4 血藥濃度監(jiān)測情況

16例次替考拉寧血藥濃度監(jiān)測結(jié)果＜ 3.125 μg·mL-1，其余341例次血藥濃度范圍為3.16～87.93 μg·mL-1，平均濃度（11.31±8.20）μg·mL-1?？傮w樣本中替考拉寧血藥濃度＞10 μg·mL-1的比例為43.4%（表2）。除外22例次中止治療后監(jiān)測結(jié)果，給藥第2或3天前監(jiān)測替考拉寧血藥濃度的達標(biāo)率最低（30.4%），給藥第4 ～6天前監(jiān)測的達標(biāo)率為40.3%，給藥＞ 7 d監(jiān)測血藥濃度達標(biāo)率逐漸提高，達到59.9%，不同時間監(jiān)測血藥濃度的達標(biāo)率存在顯著差異（P＜ 0.01）。

本研究對不同給藥方案與血藥谷濃度分布的關(guān)系進行分析（見表3）。使用A方案組（初始每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，其后維持劑量0.4 g qd）的患者在治療早期（2～6 d）血藥谷濃度達標(biāo)率為22.0%；使用B方案組（每12 h給藥0.4 g連續(xù)5次，維持劑量0.4 g qd）的患者在治療早期血藥谷濃度達標(biāo)率為35.6%。治療初期每12 h給藥0.4 g至少3 d的患者（C組），治療早期血藥谷濃度達標(biāo)率明顯升高，為68.4%。3組之間治療早期血藥谷濃度達標(biāo)率存在顯著性差異（P＜ 0.01）。

表2 替考拉寧血藥濃度分布Tab 2 Distribution of plasma concentrations of teicoplanin

2.5 替考拉寧血藥濃度的影響因素

本研究以性別、年齡、身高、體重、BMI、肌酐清除率、血清白蛋白、累計劑量、累計劑量/體重和次劑量/體重為自變量，替考拉寧血藥濃度是否達標(biāo)為因變量，進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血藥濃度是否達標(biāo)與肌酐清除率和累計劑量/體重相關(guān)（P＜ 0.05）。

3 討論

3.1 替考拉寧治療方案種類繁多

本研究發(fā)現(xiàn)臨床中替考拉寧的給藥方案多達10余種，最常見的方案為初始每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，其后維持劑量0.4 g qd（43.5%）；其次為每12 h給藥0.4 g連續(xù)5次，維持劑量0.4 g qd（18.7%）；給藥劑量最小的方案為0.2 g qd；給藥劑量最大的初始方案為每12 h給藥0.8 g連續(xù)3次。臨床中替考拉寧給藥方案繁多可能與藥品說明書的用法用量變更有關(guān)。2016年以前國內(nèi)替考拉寧說明書對于中度感染給藥方案為首劑0.4 g，維持劑量0.2 g qd；重度感染的方案為每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，維持劑量為0.4 g qd，替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識曾指出我國當(dāng)時說明書的推薦劑量與歐洲相比明顯偏低。2017年替考拉寧（他格適?）說明書對給藥劑量進行更新，對于復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、肺炎、復(fù)雜性尿道感染，推薦方案與過去治療重度感染的方案相當(dāng)；對于骨和關(guān)節(jié)感染、感染性心內(nèi)膜炎推薦的方案為每12 h給予0.8 g（約相當(dāng)于12 mg·kg-1）給藥3～5次，維持劑量12 mg·kg-1qd；而國產(chǎn)藥品說明書的給藥劑量尚未變更。藥品說明書的變更和差異可能導(dǎo)致臨床用藥困惑，而無法確定最佳的給藥劑量，因此有必要探討目前常用給藥方案與血藥濃度的關(guān)系。

根據(jù)更新后的說明書推薦，替考拉寧的負(fù)荷劑量為每12 h 給予0.8 g連續(xù)3～5次，但我院臨床大多使用的為說明書中偏低的給藥劑量，單次劑量普遍為0.4 g，極少有患者單次劑量使用0.6 g或0.8 g，提示臨床對給藥劑量較為保守。本研究發(fā)現(xiàn)仍有少數(shù)患者未使用負(fù)荷劑量，因此應(yīng)加強對藥動學(xué)/藥效學(xué)和抗菌藥物合理使用的宣傳，提高臨床對替考拉寧用法用量的認(rèn)識。

3.2 替考拉寧血藥濃度達標(biāo)率低，不同給藥方案的血藥濃度達標(biāo)率存在差異

目前多數(shù)研究認(rèn)為，替考拉寧血藥谷濃度＞10 μg·mL-1能夠確保其治療MRSA感染的早期療效[1-2,6]，因此本研究以替考拉寧谷濃度＞10 μg·mL-1定義為血藥谷濃度達標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)替考拉寧血藥濃度達標(biāo)率偏低，第2～3天采血時達標(biāo)率僅為30.4%，而給藥7 d后血藥濃度達標(biāo)率達到59.8%，不同時間監(jiān)測的血藥濃度達標(biāo)率存在顯著差異。Pea等[7]回顧性分析了829例次替考拉寧血藥濃度結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療第2、4、7、11、15日，血藥谷濃度達到預(yù)期水平（≥10 μg·mL-1）的比例分別為3.2%、35.0%、70.0%、90.0%、95.0%。本研究與Pea等[7]報道結(jié)果相似，提示隨著給藥天數(shù)的增加，替考拉寧達標(biāo)率逐漸提高，這與替考拉寧半衰期長而達到穩(wěn)態(tài)時間長以及使用不同的負(fù)荷給藥方案等因素有關(guān)。

對不同給藥方案的血藥濃度進行分組分析，其中A方案為初始每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，其后維持劑量0.4 g qd，為替考拉寧（他格適?）新版說明書中治療復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、肺炎、復(fù)雜性尿道感染的推薦方案，本研究中43.5%的患者使用該方案，但患者在治療早期血藥谷濃度達標(biāo)率僅為22.0%。梁培等[8]對68例次重癥感染患者的替考拉寧血藥濃度分析發(fā)現(xiàn)，30.9%達到目標(biāo)范圍（10～60 μg·mL-1）。何丹等[3]對195例患者的替考拉寧血藥濃度分析發(fā)現(xiàn)，113例老年患者谷濃度達標(biāo)率為34.6%，82例非老年患者谷濃度達標(biāo)率為13.2%。以上研究提示采用目前臨床較為常用的方案時替考拉寧治療早期血藥谷濃度達標(biāo)率不高。

表3 不同給藥方案與替考拉寧血藥濃度分布的關(guān)系Tab 3 The relationship between different dosing regimens and the distribution of plasma concentrations of teicoplanin

Sato等[9]報道，替考拉寧血藥濃度與治療初期前3日的平均給藥劑量有關(guān)，平均劑量為266.7 mg或以下時，患者在第4日給藥前的血藥濃度均未超過10 μg·mL-1，而平均劑量＞ 533.3 mg時，血藥濃度顯著升高。本研究結(jié)果與其相似，B組和C組治療早期血藥谷濃度達標(biāo)率分別為35.6%和68.4%，較A方案組明顯升高，提示治療初期增加替考拉寧日劑量可提高血藥濃度的達標(biāo)率。Ahn等[10]研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，維持劑量0.4 g qd，給藥后第3天平均血藥谷濃度＞10 μg·mL-1的比例為55.4%，AUC0-24/MIC≥125和345的達標(biāo)率分別為69.7%和27.0%，提示該方案不足以有效治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)的金黃色葡萄球菌感染；若每12 h給藥0.8 g連續(xù)3次，維持劑量0.4 g qd，給藥后第3天平均血藥谷濃度＞ 10 μg·mL-1的比例為86.1%，AUC0-24/MIC≥125和345的達標(biāo)率分別為77.3%和45.2%，可提高臨床療效。本研究中1例患者使用0.8 g q 12 h的負(fù)荷劑量，該患者第2天給藥前替考拉寧血藥濃度為21.2 μg·mL-1。王艷紅等[11]對10例患者進行監(jiān)測，治療方案為替考拉寧每12 h給藥0.8 g連續(xù)3～5次，維持劑量0.4～0.8 g qd，血藥谷濃度均＞ 10 μg·mL-1（13.9～45.2 μg·mL-1）。目前一般將替考拉寧谷濃度＞ 60 μg·mL-1視為毒性相關(guān)濃度[12]，安全范圍相對較大，提示對于嚴(yán)重耐藥革蘭陽性菌感染的患者，建議使用說明書推薦的每12 h給藥0.8 g連續(xù)3～5次的負(fù)荷劑量，以使替考拉寧在治療早期達到理想的濃度。

3.3 替考拉寧血藥濃度監(jiān)測的意義

血藥濃度是影響替考拉寧治療成功率以及劑量調(diào)整的重要指標(biāo)。Tobin等[6]對1994-2006年英國抗菌藥物參考實驗室的10 297例次替考拉寧血藥濃度結(jié)果進行分析，血藥谷濃度＜10 μg·mL-1患者的比例從1994 年的23%下降至2006年的13%，提示治療藥物監(jiān)測有助于確保足夠的藥物暴露，提高血藥濃度達標(biāo)率。本研究發(fā)現(xiàn)血藥濃度是否達標(biāo)與肌酐清除率和累計劑量/體重相關(guān)。對于老年人、兒童、重癥感染以及腎功能不全等特殊患者，替考拉寧的藥動學(xué)參數(shù)可能與正?；颊卟煌琜13]。肌酐清除率、是否給予負(fù)荷劑量、累計劑量/體重以及特殊病生理狀況等影響因素常單一或多個存在于患者個體中，導(dǎo)致按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥難以達到有效血藥濃度或超過不良反應(yīng)預(yù)警濃度。目前我院替考拉寧血藥濃度監(jiān)測比例較低，還存在個別樣品采血時間不合理等問題，有必要加強臨床對治療藥物監(jiān)測的認(rèn)識，提高血藥濃度監(jiān)測的指導(dǎo)意義。

綜上所述，目前替考拉寧在我院臨床監(jiān)測中血藥濃度達標(biāo)率低，個體差異大。采用每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，其后維持劑量0.4 g qd的常規(guī)治療方案，替考拉寧早期血藥濃度難以達標(biāo)，初始治療時增大給藥劑量和頻次可提高血藥濃度達標(biāo)率。應(yīng)加強臨床對治療藥物監(jiān)測的重視程度，尤其是對新生兒、兒童、老年人、腎功能異常以及危重患者等積極開展替考拉寧血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測進行個體化給藥，優(yōu)化替考拉寧的給藥方案，增加目標(biāo)谷濃度的達標(biāo)率，保障用藥安全有效。