劉金虹 李中東 朱玲萃

身體正常的健康人有著完整的血液凝固系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)，其血液在血管中既不會凝固也不會出血，由始至終地自由流動，并完成血液功能，這是一種動態(tài)平衡。一旦這種平衡狀態(tài)被破壞，便可出現(xiàn)血栓、血管內(nèi)凝血或出血性疾病。如果血液處在高凝狀態(tài)下，可誘發(fā)腦梗死等血栓性疾病。

血栓性疾病是指血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病，包括動脈粥樣血栓形成、缺血性卒中、靜脈血栓栓塞癥、動脈栓塞癥等。據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球5690萬例死亡者中有1520萬例死于缺血性心臟病和卒中。我國2008年一項對22個地區(qū)60多家三級甲等醫(yī)院的統(tǒng)計顯示，住院患者肺栓塞的發(fā)生率為0.1%。

當機體出現(xiàn)血管血栓性疾病時，應(yīng)使用抗凝藥物來進行有效地預(yù)防和治療。臨床實踐證實，房顫、高血壓、糖尿病、心絞痛、急性冠脈綜合征以及心臟瓣膜置換術(shù)后的60歲以上患者，都應(yīng)該采取積極的抗凝治療措施，防止血栓栓塞形成或復(fù)發(fā)。

傳統(tǒng)抗凝藥地位不減

抗凝血藥可通過影響血液凝固和纖維蛋白溶解過程，維持血液正常流動，發(fā)揮抗凝、調(diào)節(jié)血脂、擴張血管、改善微循環(huán)等作用。傳統(tǒng)的常用抗凝藥根據(jù)作用機制分為以下3類：

1.影響凝血過程藥

（1）肝素類

肝素類是最經(jīng)典的腸外抗凝藥物，通過激活抗凝血酶Ⅲ而對凝血過程的多個環(huán)節(jié)有抑制作用，可分為普通肝素、低分子肝素以及肝素類似物。

普通肝素特點為作用強而快，體內(nèi)外抗凝，必須靜脈給藥。主要不良反應(yīng)為過量致出血（可用魚精蛋白解救），可能造成患者出血并發(fā)癥的增加，需要定期監(jiān)測，極不方便。久用可致血小板減少。代表藥物為肝素鈉、肝素鈣。

低分子肝素能選擇性地抑制凝血因子Xa，其優(yōu)勢在于使用比較方便，出血并發(fā)癥比普通肝素少，妊娠期婦女亦可使用，但需注意監(jiān)測。常用的有達肝素鈉、依諾肝素鈉、那屈肝素鈣。

肝素類似物常用藥物有磺達肝癸鈉、舒洛地特（新型藥物，可口服、注射）。

（2）維生素K拮抗劑

代表藥物為華法林，為香豆素類維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K而間接地抑制肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而抑制血液凝固。華法林為房顫、心臟換瓣手術(shù)等抗凝治療中最為常用的藥物，其抗凝作用受遺傳和環(huán)境因素影響很大，劑量過大易出血，劑量過小又沒作用，需定期抽血監(jiān)測INR（國際標準化比值）。華法林的應(yīng)用劑量尚不統(tǒng)一，目前推薦較低的給藥劑量。因華法林可通過胎盤產(chǎn)生致畸作用，因此不宜用于孕婦。老年人對華法林較敏感，使用時應(yīng)考慮減量，否則易引發(fā)出血。

雖然目前不斷涌現(xiàn)出新型口服抗凝劑，臨床上大有逐漸取代華法林的趨勢，但是指南明確提出，對于房顫伴所有機械瓣均不適用于新型口服抗凝藥，房顫伴中重度二尖瓣狹窄（以風濕性心臟病為主）也不建議使用新型口服抗凝藥，而應(yīng)選擇華法林。

（3）枸櫞酸鈉

枸櫞酸鈉通過與血中游離鈣離子結(jié)合使其減少而產(chǎn)生抗凝作用，僅用于體外抗凝，如臨床保存血液時會加入枸櫞酸鈉進行抗凝。主要不良反應(yīng)為過量輸入庫存血可致低血鈣，需補鈣。

2.促纖溶藥

促纖溶藥通過直接或間接激活纖溶酶原（使之轉(zhuǎn)化為纖溶酶）而發(fā)揮溶栓和抗凝作用。特點為溶解新鮮血栓效果較好，主要用于急性血栓栓塞性疾病，容易出血為其主要不良反應(yīng)。常用的有鏈激酶、尿激酶、阿替普酶（tPA）、瑞替普酶（r-PA）、去纖酶、纖溶酶、蚓激酶。

3.抗血小板藥

抗血小板藥可通過多種機制抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成。如較為安全的“百年老藥”阿司匹林，服用方便，價格低廉，對于75歲以上的不適宜接受華法林治療的患者，可考慮阿司匹林。其常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，偶有皮膚黏膜出血和過敏反應(yīng)。

新型抗凝藥提供新選擇

近些年也出現(xiàn)了一些使用更方便的、具有單靶點凝血因子抑制作用的新型口服抗凝劑。包括以下兩種：

（1）直接Xa因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班等；

（2）直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制劑，如達比加群酯、阿加曲班等。

以傳統(tǒng)抗凝藥華法林作比較來看，新型抗凝藥口服起效快；藥效持續(xù)時間短；無藥物-食物相互作用；較少的藥物-藥物相互作用；口服使用無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標；劑量的個體差異小，只需固定劑量服用，對醫(yī)患而言使用均很方便。可以說，新型抗凝藥為房顫、深靜脈血栓形成患者肺栓塞和卒中的預(yù)防，提供了除華法林之外的選擇。

利伐沙班屬于直接Xa因子抑制劑，它與阿哌沙班均已在我國上市。它通過與Xa因子的活性位點結(jié)合，阻止Xa對凝血酶原的作用，終止凝血系列反應(yīng)。利伐沙班是競爭性、可逆性的，停用后隨著藥物的代謝消除，Xa因子的活性就得到恢復(fù)，不需等待人體生成新的Xa因子。而且，利伐沙班并不抑制凝血酶，對血小板也沒有影響。

目前，達比加群是直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制劑中唯一可口服的抗凝劑，而同屬直接凝血酶抑制劑的水蛭素、重組水蛭素和比伐盧定，卻需注射給藥。給藥成分是它的酯化物——達比加群酯，口服進入人體后吸收迅速，經(jīng)血漿和肝臟的酯酶水解為達比加群而起作用。達比加群也是競爭性、可逆性的，它可抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，防止血栓形成；還能抑制游離凝血酶、已與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，或凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

1.直接Xa因子抑制劑：利伐沙班

適應(yīng)癥：用于擇期髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成；用于治療成人深靜脈血栓形成和肺栓塞，降低初始治療6個月后深靜脈血栓形成和肺栓塞復(fù)發(fā)的風險；用于有充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史等危險因素的非瓣膜性房顫成年患者，以降低腦卒中和全身性栓塞的風險。