陶春霞 ，盧朝霞 ，王琦 ，曾四元

（江西省婦幼保健院，1.聚焦超聲治療室；2.陰道鏡室；3.腫瘤科，南昌 330006）

陰道上皮內(nèi)瘤樣病變 （vaginal intraecpithelial neoplasia,VAIN） 是一組包括鱗狀上皮原位癌及陰道鱗狀上皮不典型增生的一組病變， 陰道上皮內(nèi)瘤樣病變(VAIN)在活組織病檢上可分為低級別瘤樣病變及高級別瘤樣病變, 低級別瘤樣病變（VAINⅠ）是人乳頭瘤病毒（HPV）感染的良性狀態(tài), 高級別瘤樣病變（VAINⅡ∕Ⅲ）是類似于宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變（CINⅡ∕Ⅲ）的癌前病變狀態(tài)[1]。 有研究表明，臨床上VAIN 的發(fā)病率較低，約為CIN 的0.6%-1%， 僅占整個下生殖道上皮內(nèi)瘤樣病變的1%；研究還發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡也較CIN 發(fā)病年齡晚，大部分好發(fā)于 50 歲左右的女性[2，3]。 有研究認為，陰道上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生的高危險因素是HR-HPV 病毒感染、宮頸病變和宮頸癌行子宮切除術史等。VAIN發(fā)生癌變的可能性較低，近年來，由于女性生殖道人乳頭瘤病毒（HPV）感染的增加，使該病發(fā)生率有升高的趨勢，但也有發(fā)生癌變風險，約占3%[4]。

我院自2016 年開展陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）CO2激光汽化治療，取得比較滿意的臨床療效。 本研究收集2017 年 1 月到2019 年 12 月年在我院就診行CO2激光治療的陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）患者168 例， 其中13 例無隨訪記錄不納入本研究，實際納入本研究145 例（含陰道殘端11 例）患者的臨床資料進行回顧性分析， 評估CO2激光治療陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標準 2017 年 1 月至 2019 年 12 月，在我院門診就診，HPV-DNA(或HPV 分型)檢測確定為陽性的患者； 陰道鏡活檢病理學診斷為VAIN；而且3 個月內(nèi)未接受過其他物理治療； 有性生活史；愿意并已簽署治療同意書的患者共168 例。 其中13 例無隨訪記錄不納入本研究， 納入患者中有11例為子宮頸癌行子宮切除術后陰道殘端病變患者。

1.1.2 排除標準 患有任何嚴重急、慢疾病者；陰道鏡活檢提示宮頸及陰道病變存在浸潤傾向者；月經(jīng)期、孕婦及哺乳期婦女;不能夠接受隨訪的患者。

1.1.3 145 例患者中 VAINⅠ95 例，VAIN Ⅱ-Ⅲ50例。 患者最小年齡19 歲，最大年齡71 歲, 平均年齡(42.65±8.7)歲，其中接受高危型人乳頭狀瘤病毒(HR-HPV)檢查的陽性患者130 例，治療前HPV 陽性率為89.65%。

1.2 方法

1.2.1 操作方法 CO2激光治療， 設備采用HGLMC30 二氧化碳激光治療儀（武漢鐳健科技有限公司生產(chǎn)）：患者應于月經(jīng)凈后3-7d 接受治療，手術前3d 禁止性生活。 通過婦科檢查和白帶常規(guī)檢查除外下生殖道急性炎癥，排除嚴重心腦血管、肝、腎等嚴重急、慢性疾病，簽署CO2激光治療知情同意書。 治療前排空膀胱，取膀胱截石位，消毒外陰，干棉球擦拭凈陰道分泌物后，3%-5%冰醋酸行整個陰道壁醋酸試驗及盧戈氏碘溶液實驗確定陰道壁病變位置及范圍、大小，調(diào)節(jié)激光治療儀的治療參數(shù)，輸出功率為5.5-7W，將激光束對準病變部位行局部激光點掃，治療深度達陰道壁內(nèi)25-30mm(絕經(jīng)后、有放療史患者酌情調(diào)整治療深度),范圍超過病灶3-5mm。治療中如遇小血管破裂出血量時，宜先給予壓迫止血，待止血后再行激光治療，如壓迫不能停止出血者， 宜行紗布陰道填塞止血，1 個月后再行激光治療。

1.2.2 隨訪 治療后禁性生活、 盆浴及陰道沖洗1至2 個月，關注陰道排液及出血情況，如陰道出血多于月經(jīng)量則隨診。 治療后第1 次月經(jīng)干凈后，術后 3 個月、6 個月、12 個月各隨訪 1 次。 以后則每年隨訪1 次， 第一次月經(jīng)干凈后觀察陰道創(chuàng)面修復情況及回顧陰道排液、 出血量，3 個月后隨訪以后酌情行宮頸細胞學檢查、HPV 檢測，及陰道鏡評估病灶消除情況，HR-HPV 陽性或液基細胞學陽性者必要時行組織病理學檢查，確定VAIN 病灶消除情況。

1.2.3 療效評價 患者 3、6、12 個月隨訪期間行HPV、液基細胞學、陰道鏡、必要時行宮頸活檢，評價療效分別為：治愈、病變殘留，及HPV 轉(zhuǎn)陰情況；治療后6-12 月內(nèi)陰道鏡評估無VAIN 存在為治愈； 陰道鏡評估并組織病理學由VAINⅡ-Ⅲ降為VAINⅠ及VAINⅠ經(jīng)治療后12 個月內(nèi)仍為VAINⅠ病變持續(xù)存在的為病變殘留。

2 結果

患者治療后陰道少許排液， 少數(shù)患者陰道有少量流血，平均時間為3-7d，納入本研究的145 例患者中，有2 例在術中出現(xiàn)較大量的出血，經(jīng)壓迫止血后仍不能止血而無法治療， 行陰道填塞至1月后再次治療， 所有病例治療后 3、6、12 個月隨訪，治療第一次后隨訪，125 例（86.20%）治愈，7 例（4.8%）為病變殘留率（高級別降為低級別），復查陰道鏡檢查陰道壁病變無改變13 例（8.9%），均為VAINⅠ病例；HPV 轉(zhuǎn)陰 129 例（88.96%）。 分析隨訪情況還發(fā)現(xiàn)，2 例患者3 個月隨訪由HSIL 降為LSIL，未行處理 6 個月后再次復查陰道鏡評估，結果陰道壁未見異常病灶；1 例LSIL 患者細胞學ASC-H 治療后 3、6 個月復查， 細胞學均為 NILM,HPV 擴增DNA 由 347.04 下降至 0.24，陰道鏡病理活檢結果仍為LSIL；3 例隨訪陰道鏡無異常，HPVDNA 較前升高；4 例隨訪病灶殘留患者HPV 轉(zhuǎn)陰；1 例病灶殘留者因合并宮頸原因收入院行LEEP治療； 其余病變殘留患者均接受再次治療后均治愈；累計治愈率為99.31%。出現(xiàn)1 例患者治療后第13 天因下腹痛來院隨訪， 行婦科檢查發(fā)現(xiàn)陰道壁粘連導致月經(jīng)來潮受阻， 分析原因可能為同時一次性行陰道壁多側(cè)及陰道穹隆大范圍治療導致，在嚴格無菌操作下經(jīng)多次陰道分離并抗生素治療后痊愈； 所有病例中無患者表示治療后有出現(xiàn)性生活滿意度下降反應。 145 例患者均未發(fā)生尿道、膀胱、腸道等鄰近臟器損傷等嚴重并發(fā)癥。

本研究兩組數(shù)據(jù)表明，CO2激光治療對不同病理分級的病變治療療效、HPV 轉(zhuǎn)陰率及治療后副反應的發(fā)生均無顯著差異，無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1 。

表1 陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）CO2 激光治療療效及副反應例（%）

3 討論

有研究證明,CO2激光已應用于臨床多個領域，男女生殖器尖銳濕疣、皮膚美容、及微創(chuàng)治療喉腫瘤的研究[5]。CO2激光是一種氣體激光，主要通過讓組織汽化來達到治療目的，在色素性皮膚病、血管性皮膚病、良性腫瘤、惡性腫瘤、增生等疾病的治療中發(fā)揮了巨大作用[6]。 CO2激光汽化則主要應用于外陰、陰道病變及尖銳濕疣，或其他皮膚腫瘤的治療。

陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）是包括原位癌及鱗狀上皮不典型增生的一組陰道壁病變，臨床癥狀、體征均缺乏顯著特異性， 除個別高級別病變?nèi)庋圩屑氂^察有陰道黏膜異常外,一般肉眼觀察陰道黏膜無明顯異常變化,主要依據(jù)液基細胞學、陰道鏡檢、及組織病理學檢查輔助診斷。 有研究表明，HPV 感染特別是高危型HPV 的持續(xù)性感染是宮頸癌的重要致病因素[7],還有研究發(fā)現(xiàn)，VAIN 的發(fā)病與CIN有密切關聯(lián)。 隨著液基細胞學、高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)的檢測與陰道鏡診斷手段不斷優(yōu)化，VAIN 的發(fā)生率與檢出率越來越高[8]。 陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）的患者一般采取個性化管理，臨床上一般認為， 宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級大部無需臨床干預可自行消退，這部分病例可以密切隨訪，如病變持續(xù)存在或合并高危型HPV 感染時應重視隨訪，或及早行物理治療，VAINⅡ-Ⅲ級則被認為是陰道壁的癌前病變，且易與宮頸病變合并存在，患者免疫力低下情況下， 病變易突破基地層發(fā)展為上皮浸潤癌，需盡早采取積極治療措施。 目前臨床上對該病的治療方案也無完整的理論體系， 根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，主要治療方法有：局部的藥物治療，最常用藥物為5%的氟尿嘧啶軟膏，用藥后有效率可達87%， 文獻同時報道該藥可導致消化道黏膜損傷及骨髓增殖， 并且對生殖系統(tǒng)及毛發(fā)均可產(chǎn)生不良反應[9]。 也有研究表明，選用抗HPV 病毒類藥物治療顯效時間較長， 且短期內(nèi)存在較高復發(fā)率。 選用咪喹莫特乳膏治療有效率也可達到50%-86%[4]，副作用為使用療程長，最長的需要16 周才發(fā)揮作用。 而且有相關研究證明，長期使用雌激素治療會提高乳腺癌的發(fā)病率[10]。

CO2激光汽化治療是一種物理治療，其治療原理是利用激光的集中光束、高效能的特點，使治療部位病變組織碳化、裂解，使之壞死脫落后，再由新生的上皮組織重新覆蓋局部被破壞的部位而達到治療的目的， 激光治療后黏膜創(chuàng)面的轉(zhuǎn)歸過程也成為廣大作者的研究目標[11]。 有研究表明，CO2激光對單個、分散的病灶治療效好，損傷亦小[6]，能達到定位準確、損傷小、恢復快等優(yōu)點，尤其適用于病變范圍小（<15mm）的病灶，對陰道頂端的病灶以及陰道穹窿的廣泛病灶等， 經(jīng)一次或多次治療都可以達到滿意的療效。 據(jù)文獻報道，CO2激光治療時要達到 2.5-3.0mm 深度， 范圍至少包括VAIN 病變區(qū)域外的3-5mm，治療深度及范圍還應結合患者的年齡及有無接受其他治療來考慮，盡量避免因治療過度而導致鄰近臟器（直腸、膀胱）的損傷，這種治療范圍是基于陰道壁的解剖基礎：正常陰道壁富有彈性， 厚度為4mm，VAIN 通常累及陰道壁厚度為0.1-1.4mm，因此，治療的深度應確保鄰近臟器安全的情況下保證一定的治療深度，至少為1.5mm 才能達到治療的療效。 需要特別注意的是，在操作過程中注意，使用窺陰器充分的暴露治療區(qū)域視野，調(diào)節(jié)好激光的頻率，嚴格把控好治療深度及寬度，要針對病變的分級、病變累積的范圍進行廣泛個性化治療， 特別是對老年性患者、因?qū)m頸疾病原因行子宮全切術后患者、有放療史患者要給予更多的關注。 對多點病灶必要的時候可分批次治療，預防治療后陰道壁黏連的發(fā)生，以減少損害，還應正確處理術中出血的情況。

CO2激光治療屬于破壞性消融技術，最主要的困難就是治療前對早期浸潤性病變（微浸潤）的識別。 故在治療前，必須明確診斷，常規(guī)進行液基細胞學、HPV 檢測及陰道鏡聯(lián)合篩查，盡量避免或減少在治療過程中對浸潤癌的漏診而延誤治療。 治療時進行3～5%冰醋酸行整個陰道壁醋酸試驗及盧戈氏碘溶液實驗以保證定位準確。

本研究通過對 2017 月年 1 到 2019 年 12 月在我院就診的陰道上皮內(nèi)瘤變 （VAIN） 患者進行CO2激光治療的145 例患者臨床資料進行回顧性分析研究， 研究結果顯示， 一次治療治愈率達到（86.20%），兩次以上重復治療治愈率為99.31%,而且同時可治療病變分布較廣的多點病灶對陰道頂端的病灶以及陰道穹窿的廣泛病灶等。CO2激光治療陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）療效顯著，由于定位準確、 損傷小等特點可較好的避免對周圍臟器的損傷，對陰道壁正常組織的創(chuàng)傷也較小，治療后創(chuàng)面愈合較快。 且治療中及治療后并發(fā)癥少，初次治療后有一定的病變殘留率,殘留病灶及復發(fā)病灶可重復多次治療, 且多次重復患者的治療同樣安全、有效，術后應注意加強隨訪，長期隨訪都是必要的，尤其是術前高級別上皮內(nèi)病變、 術后持續(xù)高危HPV 感染者更應重視長期隨訪。

我們的研究結果顯示CO2激光是治療陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）安全、有效的物理治療方法，可以在臨床廣泛應用。本研究不足之處,研究時間短，缺乏遠期隨訪，無法進行遠期療效評價，也缺乏對激光治療后復發(fā)的高危因素的研究。 今后的研究方向上應系統(tǒng)對陰道上皮內(nèi)瘤變（VAIN）激光治療后復發(fā)及復發(fā)的高危因素進行探討。 本研究納入患者中有11 例為子宮頸癌行子宮切除術后陰道殘端病變患者， 應進一步研究因?qū)m頸疾病至子宮全切術與陰道上皮內(nèi)瘤變發(fā)生率兩者之間是否存在相應的聯(lián)系。