韓璐

由于涉及醫(yī)學倫理和學術(shù)倫理，基因編輯生殖細胞一直是醫(yī)學禁區(qū)。

可作為一門生物技術(shù)，基因編輯不是洪水猛獸，也不是科幻故事，而是一種有效的治療手段，開始應(yīng)用于現(xiàn)實。

2015年成立的博雅輯因，就是一家專注基因編輯技術(shù)的生物醫(yī)藥公司，由北京大學生命科學學院教授、博士生導師魏文勝創(chuàng)立，總部位于北京，希望用基因編輯技術(shù)，開發(fā)新療法，為新藥研發(fā)提供更創(chuàng)新的方案。

博雅輯因迄今已經(jīng)獲得超過2.5億元人民幣的融資，投資方包括IDG資本、禮來亞洲基金、松禾資本等，正在打造有自主知識產(chǎn)權(quán)，分別針對造血干細胞和T細胞的體外細胞基因編輯治療平臺、體內(nèi)基因編輯治療平臺以及高通量基因組編輯篩選平臺，開發(fā)了有β地中海貧血基因編輯療法、血液腫瘤基因編輯療法等。

由于技術(shù)足夠前沿，博雅輯因前路有諸多關(guān)卡，要跨過技術(shù)成熟度、臨床風險、準入政策等多道門檻。

巨人肩膀

基因編輯療法的興起，得益于基因檢測技術(shù)的發(fā)展。

2000年基因組測序剛實現(xiàn)時，個人基因組的測序成本約為1億美元，20年后，價格已降至100美元，且能實現(xiàn)大通量基因組的測序?；蚓庉嬍菑幕?qū)用嬷委熂膊。碌臏y序技術(shù)剛好加深了人們對于疾病及其遺傳機制的理解，否則，即便掌握基因編輯方法，也束手無策。

歷史上，基因編輯技術(shù)則歷經(jīng)數(shù)次跨越：上世紀70年代，編輯基因的概念即成型，無奈技術(shù)無法達到;到了上世紀80年代，出現(xiàn)了鋅指酶（ZFN，Zinc Finger）技術(shù);上世紀90年代，誕生TALEN（中文名為“轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶”）技術(shù)。這些方法非常復雜，一直到2012年，CRISPR技術(shù)被發(fā)明，基因編輯應(yīng)用才實現(xiàn)了騰飛。

同期，醫(yī)療領(lǐng)域出現(xiàn)兩個重要突破：一個是基因療法，上世紀七八十年代，反轉(zhuǎn)錄病毒被發(fā)現(xiàn)，可以作為基因載體，因臨床試驗事故，該療法經(jīng)歷了一段寒冬期，一度沉寂，近年來技術(shù)成熟，基因療法產(chǎn)品逐步獲批;一個是細胞療法，早在60年前，臨床上就有了造血干細胞移植的成功案例，T細胞移植的治療技術(shù)一直在迭代發(fā)展。

“CRISPR技術(shù)發(fā)現(xiàn)后，剛好趕上基因療法和細胞療法的成熟，基因編輯技術(shù)真正進入了舞臺中央?！辈┭泡嬕駽EO魏東說，CRISPR技術(shù)生逢其時，等到了一個合適時機，針對地中海貧血、血液瘤患者等疾病而來，基因編輯可以從細胞和基因組層面提供解決方案，完全不同于傳統(tǒng)化學制藥。

魏東曾在多家生物制藥企業(yè)領(lǐng)導創(chuàng)新藥研發(fā)，2018年加入公司，他告訴《21CBR》記者，創(chuàng)立前三年，團隊的探索集中在基因編輯的科學轉(zhuǎn)化上，包括服務(wù)、診斷、治療等，直到2018年，他們才決定募集資金，創(chuàng)立一家初創(chuàng)型公司，專注于最有價值和自身實力最強方向，希望將新科技真正轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，進入臨床。

臨床應(yīng)用

在博雅輯因的三大平臺中，體外細胞基因編輯療法分為T細胞和造血干細胞兩種路徑，其中，T細胞所研究的便是時下熱點技術(shù)CAR-T，只是與自體CAR-T不同，博雅輯因做的是通用型CAR-T。

作為基因治療的分支，以CAR-T為代表的細胞治療近年來頗受追捧。

以腫瘤治療為例，在人體免疫系統(tǒng)中，T細胞可以狙擊腫瘤細胞，之所以罹患癌癥，往往與T細胞防御失靈有關(guān)，一種治療思路是“重啟”T細胞，疫苗是一種辦法，另一種是直接提取T細胞，進行“改裝”活化，使它能重新認識并殺死腫瘤細胞，這是CAR-T的治療邏輯。

“T細胞屬于免疫系統(tǒng)的一部分，不同個體間會產(chǎn)生很強的免疫排斥反應(yīng)，現(xiàn)在CAR-T治療均采用自體細胞。”魏東解釋說，自體CAR-T因人而異，須從患者身上取出T細胞，制成2-3袋注射劑，根據(jù)不同情況回輸，剩余的冷凍保存，必須定制，制備成本高。

另外，有的患者經(jīng)過多輪治療，處于末線狀態(tài)，癌癥尚在進展期，免疫系統(tǒng)、T細胞脆弱，會降低療效。

用健康供體的T細胞，或許效果更好，基因編輯技術(shù)可去除若干特定基因，實現(xiàn)健康供體T細胞進入患者體內(nèi)，且避免免疫排斥，這正是博雅輯因所研究的技術(shù)之一。

“相對于自體CAR-T，異體CAR-T可理解為通用型CAR-T，就和日常藥物一樣，實現(xiàn)批量生產(chǎn)，根據(jù)所需劑量，輸注即可?！蔽簴|說。這樣，CAR-T就成了一種藥，用來治療癌癥。

已獲批上市的兩款CAR-T產(chǎn)品——諾華的Kymriah、Kite的Ysecarta，均為自體CAR-T，美國定價分別高達47.5萬美元、37.3萬美元，還不包括其他住院開支。

2021年，博雅輯因針對血液腫瘤的通用CAR-T項目會進入臨床。魏東預計，通用CAR-T一旦獲批上市，價格可降至現(xiàn)在的1/10，甚至1/100。同時，公司在進行造血干細胞基因編輯療法的研究，采用自體造血干細胞，用于地中海貧血等貧血病治療。

魏東解釋，基因編輯的療法，實則會顛覆用藥及制藥方法，傳統(tǒng)的小分子、大分子藥物均作用在蛋白質(zhì)層面，而蛋白質(zhì)由DNA轉(zhuǎn)錄成為RNA，再由RNA翻譯后形成，自身不斷更新，不可能一次性根治;基因編輯技術(shù)則直接作用于基因本身，理論上能實現(xiàn)根本治愈。

當然，基因編輯也存在風險，脫靶效應(yīng)是最大的不確定性，需要足夠多的數(shù)據(jù)才能確保安全性，即便技術(shù)非常精準，真正應(yīng)用到體內(nèi)，精準度和副作用表現(xiàn)上會有差異，“我們要了解產(chǎn)品的安全性和潛在的副作用，之后通過大量動物實驗，確保生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，實現(xiàn)低風險和高潛在獲益?！蔽簴|說。

博雅輯因現(xiàn)有四大技術(shù)平臺：造血干細胞平臺、T細胞基因編輯治療平臺、體內(nèi)RNA單堿基基因編輯治療平臺以及高通量基因組編輯篩選平臺。前三種均直接應(yīng)用在疾病治療，以構(gòu)建產(chǎn)品組合，形成風險對沖。

適應(yīng)癥方面，公司則重點布局在遺傳病和癌癥兩大方向，各技術(shù)平臺首先聚焦在某個特別突出的疾病，走通單一病種，達到臨床意義上的驗證后，再拓寬適應(yīng)癥。

以進行中的地中海貧血治療試驗為例，博雅輯因修復入組患者的基因缺陷，彌補血紅蛋白的缺失，涉及工藝非常復雜，要從病人身上取得造血干細胞，在體外制備再回輸，一旦實現(xiàn)臨床概念驗證后，治療第二種血液疾病就很簡單。

“只要改變中間的一個sgRNA即可，別的東西是一模一樣的?！蔽簴|說。

轉(zhuǎn)化差異

基因編輯應(yīng)用空間大，日益成為一門顯學。《科學》《自然》雜志上，基本上每周都會發(fā)表一篇關(guān)于基因編輯新技術(shù)的論文。

所幸技術(shù)真正騰飛在2013年以后，中國的基礎(chǔ)科學尤其生物技術(shù)領(lǐng)域的投入已有相當規(guī)模，中美兩國的研究幾乎同時起步，在技術(shù)實力上無太大差距。

只是在臨床轉(zhuǎn)化上，中國進度略顯滯后。

國內(nèi)基因治療的臨床轉(zhuǎn)化采取“雙軌制”，可以由研究者發(fā)起，也可由CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）批準之后開展注冊性臨床試驗，后者要在藥學開發(fā)、臨床前開發(fā)、臨床方案設(shè)計等方面下大功夫，也是產(chǎn)品上市實現(xiàn)商業(yè)化的唯一途徑，走這一流程，要投入大量資本、時間，也要配置一個完整、有經(jīng)驗的團隊。

2018年前后，CRISPR基因編輯技術(shù)，在美國已進入注冊型臨床試驗階段，中國大部分集中在研究者發(fā)起的臨床試驗，即便已受理的注冊性臨床，實際在美國或歐洲進行，國內(nèi)尚無一例注冊性臨床試驗申報成功，尤其賀建奎事件之后，監(jiān)管層對于安全性和倫理性的管控更加嚴格。

博雅輯因正與監(jiān)管層密切溝通中，只是在監(jiān)管準入上需要時間建立明確標準，它已在廣州建成GMP生產(chǎn)和質(zhì)控基地，為大規(guī)模臨床做準備。

好在基因編輯技術(shù)可明確知道編輯哪個點位，且預估有效性，開發(fā)效率高。

比如，CAR-T的特異性來自于嵌合抗原受體技術(shù)，而不是T細胞，對于若干疾病有明確基因致病機理的，基因編輯的效率、效果是已知數(shù)，而過往的新藥研發(fā)，從選擇靶點到多期臨床，每一個階段均要驗證有效性，一款新藥要耗費20億-30億美元的成本。

“博雅輯因的專長不在CAR，在于基因編輯，我們可以和中國CAR-T企業(yè)聯(lián)手，將自體改成異體通用產(chǎn)品，只要他的CAR（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受體）足夠好。”魏東說。

不過，博雅輯因的技術(shù)平臺尚處于早期研發(fā)和轉(zhuǎn)化階段，仍然要在臨床轉(zhuǎn)化上投入時間和資本。

“要等到一個完美的技術(shù)是不可能的，新的治療技術(shù)要臨床不斷驗證，看得見數(shù)據(jù)，才能確定風險和收益，再復盤有多少優(yōu)化的空間?！蔽簴|告訴《21CBR》記者，很多新技術(shù)、新藥的應(yīng)用，之所以從三線、四線治療開始，就是因為患者已別無選擇，進展就是一步一步推動得來的。

當然，一切都依然要非常小心。

人類完整的基因序列擁有30億對堿基，科學家發(fā)現(xiàn)的基因僅2萬多個，超過90%的基因密碼未被破解，是否與疾病相關(guān)？敲除或者更改后是否會有長遠影響？現(xiàn)在，這些均不得而知，在基因編輯治療領(lǐng)域，科學家異常小心謹慎。

大家的共識是，基因編輯允許應(yīng)用于體細胞，比如造血干細胞，但嚴禁用于生殖細胞，確保不會遺傳給下一代。