李創(chuàng)維 郭洪波 張屹立

1南方醫(yī)科大學衛(wèi)生管理學院，廣州，510515； 2南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，廣州，510280

隨著《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》和《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》等多個“十三五”規(guī)劃文件的出臺，臨床研究項目管理受到前所未有的重視，同時臨床研究政策解讀也逐漸成為臨床研究領域的研究熱點。臨床研究作為生物醫(yī)學研究的一個分支，不同于基礎科學研究，大部分涉及人體，內(nèi)容復雜且具有高風險性，研究者在研究過程中會面臨質(zhì)量與風險把控等一系列挑戰(zhàn)，需要政府強有力的監(jiān)管。高質(zhì)量的臨床研究成果有利于推動診療指南的修訂和完善[1-2]，激發(fā)醫(yī)療機構及臨床科研人員開展臨床研究熱情。

目前，我國臨床研究項目的管理依據(jù)主要來自于《醫(yī)療衛(wèi)生機構開展臨床研究項目管理辦法》、《涉及人的生物醫(yī)學倫理審查辦法》，并參考醫(yī)療器械、藥物臨床試驗的相關政策文件，在人力、技術等方面缺乏針對性強的標準[1]，臨床研究管理質(zhì)量不高，尚缺乏強有力的頂層設計[3]，臨床研究項目整體上仍存在跟蹤審查不到位、方案設計不規(guī)范等許多不足。本研究選取國家發(fā)布的8部臨床研究相關的政策文件進行量化分析，以期為政策文件制定提供建議。

1 資料來源與研究方法

1.1 資料來源

以“臨床研究”、“臨床試驗”、“生物醫(yī)學研究”為關鍵詞，設定檢索時間為2014年1月-2020年2月，搜索相關的政策文件。所得文件均源自“中國政府網(wǎng)”，中華人民共和國司法部、中華人民共和國衛(wèi)生健康委員會等官方網(wǎng)站，資料來源權威、可靠。

1.2 政策文件納入標準

納入標準：發(fā)文機關為國家行政機關；正式發(fā)布的文件；部分屬于“試行”、“修訂意見稿”類文件，此類文件具有一定指導意義；藥物臨床試驗相關管理文件，此類文件往往被用作臨床研究管理的參考文件。排除標準：技術規(guī)范類文件；與臨床研究關系不明顯的政策文件；機構建設規(guī)范及評估類文件。最后共篩選出8部政策文件，以發(fā)布時間排序，見表1。

表1 國家層面發(fā)布的臨床研究管理相關政策文件

1.3 研究方法

以政策工具類型、臨床研究過程類型為維度構建二維分析框架，對我國臨床研究相關政策文件的狀況進行量化分析。

1.3.1 X維度：政策工具類型。政策工具(Policy Tools),也稱政府工具或治理工具，是把公共管理目標轉(zhuǎn)換為具體行動的途徑和機制的統(tǒng)稱[4]。基于臨床研究的特殊性，本研究采用Howlett & Ramesh對政策工具的分類模型[5]，即根據(jù)政府干預程度差異，將臨床研究相關政策分為自愿性、混合性和強制性政策工具。

根據(jù)臨床研究的各主體(政府、研究機構和研究團隊)職責與臨床研究的特征，綜合前期文獻分析結(jié)果[6-12]，確定二級分析指標。自愿性政策工具的管理目標在于提高研究機構和研究者的內(nèi)部監(jiān)督和約束意識，促進自我管理等，此類條款政府干預程度較低，包括3個指標。混合性政策工具旨在聯(lián)合政府、研究機構、研究團隊中兩方或三方的力量，共同促進臨床研究的規(guī)范管理，包括4個指標。強制性政策工具主要指政府強制要求的、研究機構及研究團隊必須嚴格遵守和執(zhí)行的條款，包括4個指標(圖1)。

圖1 政策分析框架X維度各條目

1.3.2 Y維度：臨床研究過程活動類型。根據(jù)臨床研究全過程關鍵節(jié)點的特征，結(jié)合臨床專家咨詢結(jié)果，將臨床研究過程活動類型作為政策分析框架的Y維度，并細分出6個二級指標。綜合以上兩個維度，構建臨床研究政策分析二維框架(圖2)。

圖2 臨床研究政策分析二維框架

1.3.3 政策條款編碼。以政策條款為分析單元，由于政策文本均以“標題-章-條”的三級標題形式表現(xiàn)，故選擇“政策編號-章節(jié)序列號-條款序列號”的方式進行編碼。如“1-2-7”表示第一份政策文件《醫(yī)療衛(wèi)生機構開展臨床研究項目管理辦法》中“第二章 組織管理”的第七條“倫理委員會按照相關規(guī)定承擔所在醫(yī)療衛(wèi)生機構開展臨床研究的倫理審查，確保臨床研究符合倫理規(guī)范”。此外由于部分條款與二級指標的聯(lián)系較弱，因此歸納的政策條款總數(shù)少于實際條款數(shù)(以下所提及具體條款均用政策文本編號代替)。編碼完成后，利用Excel進行分類匯總統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 X維度政策工具類型分布情況

納入分析框架的政策條款共300項，自愿性、混合性、強制性政策工具分別占22.7%、31.7%、45.6%。自愿性政策工具中，政策建議類條款較多(14.7%)，資金補償管理相關條款較少(2.0%)?；旌闲哉吖ぞ咧?，檢查與監(jiān)督類的條款占比較多(16.3%)，知情同意類(5.0%)、不良反應監(jiān)管類(4.0%)與受試者保護類條款(6.3%)占比較少。強制性政策工具(45.6%)應用遠多于其他兩類工具，其中政策管制類條款應用較多(15.0%)，行政處罰類及資質(zhì)保證類條款數(shù)量接近，分別占12.0%、12.3%；倫理審查類條款僅6.3%。

2.2 Y維度：臨床研究活動類型分布情況

Y維度中，研究機構管理的條款運用最多，共126項(42.0%)；其次為研究方案管理(22.7%)、研究團隊管理(18.0%)；質(zhì)量與風險措施、倫理自律、受試者管理類條款較少，分別占5.0%、8.3%、4.0%，與前面3類條款占比差距懸殊。X與Y維度政策工具分類統(tǒng)計結(jié)果見表2。

表2 政策工具二維指標分布

3 討論

臨床研究是以疾病的診斷、治療、預后、病因和預防為主要研究內(nèi)容，以患者為主要研究對象，依托醫(yī)療機構，由多學科人員共同參與組織實施的科學研究活動[13]。臨床研究不同于藥物臨床試驗，沒有權責明晰的多個責任主體，具有類型繁多、執(zhí)行周期長的特點，包含較多的不確定性[7]，由此帶來了管理上的復雜性。從文獻分析結(jié)果看，以往對臨床研究管理的探討偏向于對研究方案設計、知情同意、倫理審查等方面單獨進行探討，鮮有從政策出發(fā)、對臨床研究全過程管理進行探討的研究。因此本文運用政策工具方法，根據(jù)臨床研究全過程管理的特點，探討現(xiàn)有政策中各類型政策工具的應用情況可能存在的不足及原因，并提出政策工具層面的建議以填補相關研究的空白。

3.1 臨床研究政策持續(xù)發(fā)展，政策體系仍有優(yōu)化空間

如表1所示，8部臨床研究相關政策文件中有4部為“征求意見稿”或“試行”，且皆為近5年發(fā)布，顯示了國家推進臨床研究管理規(guī)范化的決心及行動路徑。但臨床研究的多個關鍵流程,如受試者保護、倫理審查、研究方案設計規(guī)范等，尚缺乏針對性、操作性強的政策；部分關鍵流程的條款數(shù)量較少，如“資金補償管理”(6項，2.0%)、“不良反應監(jiān)管”(12項，4.0%)、“特殊人群(1項，0.3%)”等。結(jié)果顯示，臨床研究的復雜程度、專業(yè)程度較強，且涉及的政策和主體較多，實際執(zhí)行中各主體之間存在利益沖突或地位不對等的情況，多名學者研究結(jié)果也持相似觀點[14-17]。政策制定者同樣不可避免地面臨類似的困境，使得完善政策體系難以一蹴而就。在往后的政策修訂中，建議政府針對關鍵流程與各項政策之間相互摯肘的現(xiàn)象，制定系統(tǒng)的臨床研究管理政策文件，以提升管理質(zhì)量和效率。

3.2 強制性工具應用較多，應重視各類型工具均衡發(fā)展

結(jié)果顯示，強制性工具的使用比例高達45.6%，混合型工具也占據(jù)較大比例(31.6%)，自愿性工具占比最少(22.8%)，3種政策工具的數(shù)量關系與熊燁等學者的政策工具分析研究結(jié)果相似[18-20]，反映了我國政府管理臨床研究的方法的多樣化。強制性政策工具條款在數(shù)量上的優(yōu)勢地位，與我國臨床研究仍處于快速發(fā)展階段，尚未形成成熟的管理、監(jiān)督體制有關。近年來臨床研究數(shù)量與質(zhì)量逐年提升[1]，但政府、醫(yī)療機構管理模式及體系與發(fā)達國家相比仍存在差距[21];加之臨床研究的復雜程度和潛在風險相對較高，需國家政府的監(jiān)管與法律法規(guī)發(fā)揮更大的規(guī)范和保護作用，強制性政策工具中“政策管制”類條款數(shù)占比最多可能也是基于此考慮。

資質(zhì)保證類條款共37項(12.3%)，其中30項與研究機構及研究團隊相關，這與研究機構多屬公立醫(yī)療機構的現(xiàn)狀有關，也說明國家對于臨床研究機構及研究團隊資質(zhì)的關注程度較高?？梢灶A見，在往后的政策文件出臺及修訂中，強制性政策工具仍將是我國政府實現(xiàn)管理目標的主要選擇。

3.3 研究方案類條款缺乏深度，知情同意過程質(zhì)量把控不嚴

68項研究方案管理類條款分散于7份中文件中，出于對管理效率與實際操作自主性的考慮，政策僅對研究方案必備的條目、數(shù)據(jù)上報程序及保存時限作了要求，缺乏對方案內(nèi)容的深度和質(zhì)量評價標準的明確要求。15項知情同意相關條款存在類似問題，描述相對籠統(tǒng)且缺乏足夠操作性，與其他學者研究結(jié)論存在較高一致性[22]。如3-7-67要求研究者應向受試者說明有關的“詳細情況”，但并無條款對“詳細情況”作出詮釋。受限于醫(yī)療行為的復雜性、風險的不可預測性、醫(yī)患信息不對等以及研究方案的專業(yè)性、重要利益的相關性等因素，政策制定者難以制定面面俱到的政策條款,從而出現(xiàn)不同研究者研究方案的規(guī)范性及知情同意過程質(zhì)量存在差異的現(xiàn)象[11，23]。

對此，政府管理部門可專門針對臨床研究方案中易出現(xiàn)問題的部分，如知情同意書設計規(guī)范、知情過程要點、方法學原則、成果轉(zhuǎn)化途徑[23]、過程評價方法、風險把控措施等作出更細致的規(guī)定或提出更明確的指導原則，以提高政府與研究機構的管理效率，也為研究者設計研究方案時提供更明晰的依據(jù)，提高我國臨床研究質(zhì)量。

3.4 行政處罰類條款應用力度不均衡，針對性與可操作性有待加強

36項行政處罰類條款中，超過2/3的條款來自于2019年發(fā)布的3個政策文件。相比于其他政策文件，《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》中12個處罰類條款針對性和可操作性更強。2018年末“基因編輯嬰兒”事件間接推動了該條例的出臺，涉及人類遺傳資源的各項活動關乎國家安全和公共利益[24]，因此國家通過立法手段加強對相關科研活動、醫(yī)療活動的規(guī)范和監(jiān)管，輔以標準明確、處罰力度大、操作性高的處罰措施，保證監(jiān)管效果。但除該條例外，其余政策文件的行政處罰類條款較少、處罰范圍狹窄且缺乏明確的處罰標準。政策為保證執(zhí)法機構及人員在懲治違法違規(guī)行為時擁有一定的“自由量裁權”，通常使用“情節(jié)嚴重、較嚴重、輕微”等缺乏明確判斷依據(jù)的定性詞語，可能給實際執(zhí)法造成障礙，出現(xiàn)懲罰措施“高舉輕放”的現(xiàn)象[25]。建議政府繼續(xù)完善行政處罰類條款，適當提高處罰措施準度，組合運用各類處罰措施，提升政策的監(jiān)督作用和規(guī)范效應。

3.5 倫理審查針對性不強，缺乏獨立統(tǒng)一的專門性法規(guī)

結(jié)果顯示，25項中倫理類條款中19項屬于強制性工具，包括對醫(yī)療機構中倫理委員會、審查過程、資料規(guī)范性及受試者管理的要求。目前，除《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》外，我國仍未形成一個專門針對臨床研究的、具有指導意義的臨床科研倫理審查指南[26]。從立法層面看，由于藥物臨床試驗倫理相關立法較早，而臨床研究起步稍晚[27]，因此在實際工作中，臨床研究的倫理審查依據(jù)基本來自藥物臨床試驗相關法律法規(guī)，可能缺乏針對性。也有學者認為公立醫(yī)院屬于事業(yè)單位，而倫理委員會內(nèi)設于醫(yī)院，并非獨立的法律主體，這可能是其缺乏專門的高階法律的原因之一[28]。

建議國家出臺相應的法律法規(guī)，規(guī)范臨床研究倫理審查體制建設，提高倫理委員會在研究機構中的地位；發(fā)揮政策的引導作用，提高審查的科學性和規(guī)范性。此外，應推動區(qū)域倫理委員會的建設、提高違反倫理的懲罰力度等，從倫理方面改善我國臨床研究管理質(zhì)量。